Во 1492 година бил назначен за кардинал, а во 1494 година бил протеран од Фиренца, поради револтот на Џироламо Савонароли. Во 1500 г. се вратил и набрзо воспоставил власт на Медичи во градот. Како папа, бил покровител на уметноста и ја забрзал изградбата на базиликата Свети Петар. Ја зацврстил политичката моќ на папата во Европа, но поради неговото трошење го загубил богатството. Ги обесхрбрувал реформите на Петтиот Латерански собор, а реагирал несоодветно на реформацијата, ексомуницирајќи го Мартин Лутер во 1521 година и не можејќи да одговори на потребата за промени, пропуст што го најавил крајот на обединетата Западна црква.