Епигенетика на ракот

Од Википедија — слободната енциклопедија

Епигенетика на ракот ― проучување на епигенетските изменувања на ДНК на ракородните клетки кои не вклучуваат промена во нуклеотидната секвенца, туку наместо тоа вклучуваат промена во начинот на изразување на генетскиот код. Епигенетските механизми се неопходни за одржување на нормални секвенци на ткивно специфичното генско изразување и се клучни за нормален развој.[1] Тие можат да бидат исто толку важни, ако не и поважни од генетските мутации во преобразбата на клетката во рак. Нарушувањето на епигенетските постапки кај ракот може да доведе до губење на изразувањето на гените што се јавува околу 10 пати почесто со замолчување на транскрипцијата (предизвикано од епигенетска промоторна хиперметилација на цитозинско-гванинските острови) отколку со мутации. Како што Фогелштајн и колегите истакнале, кај рак на дебелото црево обично има околу 3 до 6 погонски мутации и 33 до 66 превезени мутации.[2] Сепак, кај туморите на дебелото црево во споредба со соседната слузница на дебелото црево со нормално појавување, има околу 600 до 800 силно метилирани цитозинско-гванински острови острови во промоторите на гените во туморите додека овие цитозинско-гванински острови не се метилирани во соседната слузница.[3][4][5] Манипулацијата со епигенетските промени дава големо ветување за спречување, откривање и терапија на ракот.[6][7] Кај различни видови рак, може да бидат нарушени различни епигенетски механизми, како што е замолчувањето на гените за сузбивање на туморот и активирањето на онкогените со изменети модели на метилација на Нарушувањето на епигенетските постапки кај ракот може да доведе до губење на изразувањето на гените што се јавува околу 10 пати почесто со замолчување на транскрипцијата (предизвикано од епигенетска промоторна хиперметилација на цитозинско-гванинските острови) отколку со мутации.цитозинско-гванинскиот острови, изменувања на хистони и вонрегулација на белковините кои врзуваат ДНК. Постојат неколку лекови кои имаат епигенетско влијание, кои сега се користени кај голем број од овие болести.

Модели на епигенетика во нормални и ракородни клетки.
Епигенетски промени во напредокот на туморот.

Механизми[уреди | уреди извор]

Метилација на ДНК[уреди | уреди извор]

Главна статија: Метилација на ДНК во ракот
Фрагмент од молекула на ДНК која е метилирана на два цитозини.

Во соматските клетки, обрасците на метилација на ДНК воглавно се пренесувани на ќерките клетки со висока верност.[8] Вообичаено, оваа метилација се јавува само кај цитозините кои се наоѓаат на 5' до гванозин во цитозинско-гванинските динуклеотиди од еукариотите од повисок ред.[9] Сепак, епигенетската метилација на ДНК се разликува помеѓу нормалните клетки и клетките на туморот кај луѓето. „Нормалниот“ профил на метилација на цитозинско-гванинското место често е превртуван во клетките кои стануваат тумори.[10] Во нормалните клетки, цитозинско-гванинските острови кои претходат на генските промотори се воглавно неметилирани и имаат тежнеење да бидат транскрипциски активни, додека другите поединечни цитозинско-гванински динуклеотиди низ геномот имаат тежнеење да бидат метилирани. Меѓутоа, во клетките на ракот, цитозинско-гванинските острови кои претходат на промоторите на туморско сузбивачките гени често се хиперметилирани, додека цитозинско-гванинската метилација на онкогенските промоторни региони и паразитските секвенци на повторување често се намалувани.[11]

Хиперметилацијата на промоторските региони на туморско сузбивачки гени може да резултира со замолчување на тие гени. Овој вид епигенетска мутација им овозможува на клетките да растат и неконтролирано да се размножуваат, што доведува до туморигенеза.[10] Додавањето метилни групи на цитозините предизвикува ДНК цврсто да се намотува околу хистонските белковини, што резултира со ДНК што не може да претрпи транскрипција (транскрипционално замолчена ДНК). Гените кои вообичаено се откривани дека се транскрипциски замолчени поради хиперметилација на промоторот се: инхибитор на киназа зависен од циклин p16, инхибитор на клеточниот циклус; MGMT, ген за поправка на ДНК; генот APC, регулатор на клеточниот циклус; MLH1, ген за поправка на ДНК; и BRCA1, друг ген за поправка на ДНК.[10][12] Навистина, клетките на ракот можат да станат зависни од транскрипциското замолчување, поради хиперметилацијата на промоторот, на некои клучни туморско сузбивачки гени, постапка позната како епигенетска зависност.[13]

Хипометилацијата на цитозинско-гванинските динуклеотиди во други делови од геномот доведува до хромозомска нестабилност поради механизми како што се губење на втиснување и повторно активирање на транспозоните.[14][15][16][17] Губењето на втиснување на факторот на раст сличен на инсулин на генот го зголемува ризикот од рак на дебелото црево и е поврзан со Беквит-Видемановиот синдром што значително го зголемува ризикот од рак кај новороденчињата.[18] Во здравите клетки, цитозинско-гванинските динуклеотиди со помала густина се наоѓаат во кодирање и некодирачки меѓугенски региони. Изразувањето на некои повторувачки секвенци и мејозната рекомбинација на центромер се потиснати преку метилација.[19]

Целиот геном на ракородна клетка содржи значително помалку метилцитозин од геномот на здравата клетка. Всушност, геномите на клетките на ракот имаат 20-50% помала метилација кај поединечни цитозинско-гванински динуклеотиди низ геномот.[14][15][16][17] Цитозинско-гванинските острови кои се наоѓаат во промоторните региони обично се заштитени од метилација на ДНК. Во клетките на ракот, цитозинско-гванинските острови се хипометилирани.[20] Регионите што ги опкружуваат цитозинско-гванинските острови наречени брегови на цитозинско-гванинските острови се местата каде што најмногу се случува метилацијата на ДНК во контекст на цитозинско-гванинскиот динуклеотид. Клетките на ракот се деференцијално метилирани на бреговите на цитозинско-гванинскиот остров. Во клетките на ракот, хиперметилацијата во бреговите на цитозинско-гванинскиот остров се движи во цитозинско-гванинските острови, или хипометилацијата на цитозинско-гванинските острови се преместува во бреговите на цитозинско-гванинскиот остров, елиминирајќи ги острите епигенетски граници помеѓу овие генетски елементи.[21] Во клетките на ракот, „општата хипометилација“ поради нарушување на метилтрансферазите на ДНК може да промовира митотична рекомбинација и преуредување на хромозомите, што на крајот резултира со анеуплоидија кога хромозомите не успеваат правилно да се одвојат за време на митозата.[14][15][16][17]

Метилацијата на цитозинско-гванинскиот остров е важна за регулирање на генското изразување, но сепак метилацијата на цитозин може директно да доведе до дестабилизирачки генетски мутации и преракородна клеточна состојба. Метилираните цитозини ја прават поповолна хидролиза на аминската група и спонтано претворање во тимин. Тие можат да предизвикаат аберантно регрутирање на хроматинските белковини. Цитозинските метилации ја менуваат количината на примање на ултравиолетова светлина на нуклеотидната база, создавајќи пиримидински димери. Кога мутацијата резултира со губење на хетерозиготноста на местата на туморско сузбивачките гени, овие гени може да станат неактивни. Мутациите со единечен базен пар за време на репликацијата, исто така, може да имаат штетни ефекти.[12]

Хистонско изменување[уреди | уреди извор]

Еукариотската ДНК има сложена структура. Воглавно е обвиткана околу посебни белковини наречени хистони за да образува структура наречена нуклеозом. Нуклеозомот се состои од 2 групи од 4 хистони: H2A, H2B, H3 и H4. Дополнително, хистонот H1 придонесува за пакување на ДНК надвор од нуклеозомот. Одредени ензими кои го изменуваат хистонот можат да додаваат или отстранат функционални групи на хистоните, а овие изменувања влијаат на нивото на транскрипција на гените обвиткани околу тие хистони и на нивото на репликација на ДНК. Профилите за хистонско изменување на здрави и ракородни клетки имаат тежнеење да се разликуваат.

Во споредба со здравите клетки, ракородните клетки покажуваат намалени моноацетилирани и триметилирани облици на хистон H4 (намален H4ac и H4me3). Дополнително, моделите на глувци покажале дека намалувањето на асиметричната диметилација на хистон H4R3 (H4R3me2a) на промоторот p19ARF е во корелација со понапредните случаи на туморигенеза и метастази.[22] Кај моделите на глувци, губењето на ацетилацијата и триметилацијата на хистон H4 се зголемува како што продолжува растот на туморот.[23] Губењето на хистон H4 Лизин 16 ацетилација (H4K16ac), што е знак на стареење на теломерите, конкретно ја губи својата ацетилација. Некои научници се надеваат дека оваа конкретна загуба на хистонска ацетилација може да се бори со инхибитор на хистонска деацетилаза специфичен за SIRT1, HDAC специфичен за H4K16.[10][24]

Други хистонски знаци поврзани со туморигенезата вклучуваат зголемена деацетилација (намалена ацетилација) на хистоните H3 и H4, намалена триметилација на хистон H3 Лизин 4 (H3K4me3) и зголемена монометилација на хистон H3 Лизин 9 (H3K9me1) и триметилација3K27me1 на хистон H3). Овие хистонски изменувања можат да ги замолчат туморско сузбивачки гени и покрај падот на метилацијата на цитозинско-гванинскиот остров на генот (настан кој вообичаено ги активира гените).[25][26]

Некои истражувања се насочиле на блокирање на дејството на BRD4 на ацетилирани хистони, што било покажано дека го зголемува изразувањето на белковината Myc, вмешана во неколку видови рак. Постапката на развој на лекот за поврзување со BRD4 е значаен за заедничкиот, отворен пристап што го презема групата.[27]

Туморско сузбивачкиот ген p53 ја регулира поправката на ДНК и може да предизвика апоптоза во нерегулираните клетки. Е. Сото-Рејес и Ф. Ресиљас-Тарга ја разјасниле важноста на белковината CTCF во регулирањето на изразувањето на p53.[28] CTCF, или CCCTC врзувачки фактор, е белковина од цинков прст кој го изолира промоторот p53 од собирање на репресивни хистонски траги. Во одредени видови ракородни клетки, белковината CTCF не се врзува нормално, а промоторот p53 собира репресивни хистонски траги, предизвикувајќи намалување на изразувањето на p53.[28]

Може да бидат појавени и мутации во самата епигенетска машинерија, потенцијално одговорни за промената на епигенетските профили на ракородните клетки. Хистонските варијанти на семејството H2A се високо зачувани кај цицачите, играјќи критична улога во регулирањето на многу јадрени постапки со менување на хроматинската структура. Една од клучните варијанти на H2A, H2A X, означува оштетување на ДНК, олеснувајќи го регрутирањето на белковини за поправка на ДНК за да се врати геномскиот интегритет. Друга варијанта, H2A.Z, игра важна улога и во активирањето на генот и во репресијата. Високо ниво на изразување на H2A.Z е откриено кај многу видови рак и е значително поврзано со клеточната пролиферација и геномската нестабилност.[11] Хистонската варијанта macroH2A1 е важна во патогенезата на многу видови рак, на пример кај хепатоцелуларен рак.[29] Други механизми вклучуваат намалување на H4K16ac може да биде предизвикано или од намалување на активноста на хистонските ацетилтрансферази или од зголемување на деацетилацијата со SIRT1.[10] Слично на тоа, исклучувачка мутација на поместување на рамката во HDAC2, хистонска деацетилаза која делува на многу лизини со хистонска опашка, е поврзана со ракови кои покажуваат изменети модели на хистонска ацетилација.[30] Овие наоди укажуваат на ветувачки механизам за менување на епигенетските профили преку ензимска инхибиција или подобрување. Новото поле кое се појавува и ги опфаќа токсиколошките епигенетски промени како резултат на изложеноста на различни соединенија (лекови, храна и животна средина) е токсикоепигенетиката. На ова поле, постои зголемен интерес за картирање на промените во изменувањата на хистоните и нивните можни последици.[31]

Оштетувањето на ДНК, предизвикано од ултравиолетова светлина, јонизирачко зрачење, токсини од околината и метаболички хемикалии, исто така може да доведе до геномска нестабилност и рак. Одговорот на оштетување на ДНК на прекини на ДНК со двојна низа е делумно посредувана од хистонски изменувања. На прекините со двојна низа, MRE11 - RAD50 - NBS1 (MRN) белковинскиот комплекс регрутира атаксиско телеангиектазиска мутирана киназа која фосфорилира серин 129 од Хистон 2А. MDC1, посредник на контролниот пункт 1 на оштетувањето на ДНК, се врзува за фосфопептидот, а фосфорилацијата на H2AX може да биде проширена со позитивна повратна врска за регрутирање и фосфорилација на MRN-атаксиско телеангиектазиската мутација. TIP60 го ацетилира γH2AX, кој потоа се полиубиквитилира. RAP80, подединица на ДНК за поправка на белковински комплекс на подложност на рак на дојка тип 1 (BRCA1-A), го врзува убиквитинот прикачен на хистоните. Активноста на BRCA1-A го запира клеточниот циклус на контролниот пункт G2/M, дозволувајќи време за поправка на ДНК или може да се започне со апоптоза.[32]

Стишување на генот на микро РНК[уреди | уреди извор]

Кај цицачите, микро РНК регулираат околу 60% од транскрипциската активност на гените кои кодираат белковини.[33] Некои микро РНК-и исто така се подложени на замолчување поврзано со метилација во клетките на ракот.[34][35] Let-7 и miR15/16 играат важна улога во намалувањето на онкогените на RAS и BCL2, а нивното замолчување се јавува во клетките на ракот.[18] Намалено изразување на miR-125b1, микро РНК која функционира како сузбивач на тумор, било забележано кај ракот на простата, јајниците, дојката и глијалните клетки. Ин витро опитите покажале дека miR-125b1 цели на два гени, HER2/neu и ESR1, кои се поврзани со рак на дојка. Метилацијата на ДНК, поточно хиперметилацијата, е еден од главните начини на кои miR-125b1 епигенетски е замолчуван. Кај пациенти со рак на дојка, забележана е хиперметилација на цитозинско-гванинските острови сместени приближно до местото на започнување на транскрипцијата. Губењето на врзувањето на CTCF и зголемувањето на репресивните знаци на хистон, H3K9me3 и H3K27me3, корелира со метилацијата на ДНК и замолчувањето на miR-125b1. Механички, CTCF може да функционира како граничен елемент за да го запре ширењето на метилацијата на ДНК. Резултати од опитите спроведени од Сото-Рејс и колегите,[36] укажуваат на негативен ефект на метилацијата врз функцијата и изразувањето на miR-125b1. Затоа, тие заклучија дека метилацијата на ДНК има удел во замолчувањето на генот. Понатаму, некои микро РНК-и се епигенетски замолчени рано кај ракот на дојката, и затоа овие микро РНК-и може потенцијално да бидат корисни како туморски маркери.[36] Епигенетското замолчување на гените на микро РНК со аберантна метилација на ДНК е чест настан во клетките на ракот; Речиси една третина од промоторите на микро РНК-и активни во нормалните клетки на млечната жлезда биле пронајдени хиперметилирани во клетките на ракот на дојката - тоа е неколку пати поголем дел отколку што обично е забележувано во гените за кодирање на белковини.[37]

Поврзано: Биомаркери за рак § Проценка на ризик

Метаболичко прекодирање на епигенетиката кај ракот[уреди | уреди извор]

Вонрегулацијата на метаболизмот им овозможува на клетките на туморот да ги создаваат потребните градежни блокови, како и да ги модулираат епигенетските знаци за поддршка на започнување и напредок на ракот. Метаболичките промени предизвикани од рак го менуваат епигенетскиот предел, особено изменувањата во хистоните и ДНК, а со тоа промовираат малигна преобразба, приспособување на несоодветна исхрана и метастази. Со цел да бидат задоволени биосинтетичките барања на клетките на ракот, метаболичките патишта се менувани со истовремено манипулирање со онкогените и туморско сузбивачките гени.[38] Акумулацијата на одредени метаболити кај ракот може да ги цели епигенетските ензими за општо менување на епигенетскиот предел. Метаболичките промени поврзани со ракот доведуваат до прекодирање на епигенетските знаци специфично за локус. Епигенетиката на ракот може прецизно да биде препрограмирана со клеточен метаболизам преку 1) дозно одговорна модулација на епигенетиката на ракот од метаболити; 2) регрутирање на метаболички ензими специфично за секвенца; и 3) целење на епигенетските ензими со хранливи сигнали.[38] Покрај модулирањето на метаболичкото програмирање на молекуларно ниво, постојат микроеколошки фактори кои можат да влијаат и да влијаат на метаболичкото прекодирање. Овие влијанија вклучуваат хранливи, воспалителни и имунолошки одговор на малигните ткива.

Поправка на микро РНК и ДНК[уреди | уреди извор]

Оштетувањето на ДНК се чини дека е примарна основна причина за рак.[39][40] Ако поправката на ДНК е дефицитарна, оштетувањето на ДНК има тежнеење да бида акумулирана. Ваквото прекумерно оштетување на ДНК може да ги зголеми мутационите грешки за време на репликацијата на ДНК поради синтезата на транслезија склона кон грешки. Вишокот на оштетување на ДНК, исто така, може да ги зголеми епигенетските промени поради грешки при поправка на ДНК.[41][42] Ваквите мутации и епигенетски промени може да доведат до рак (види малигни неоплазми).

Мутациите на зародишните линии во гените за поправка на ДНК предизвикуваат само 2-5% од случаите на рак на дебелото црево.[43] Сепак, изменетото изразување на микро РНК, што предизвикува недостатоци во поправка на ДНК, често е поврзувано со рак и може да биде важен причински фактор за овие видови рак.

Прекумерното изразување на одредени микро РНК-и може директно да го намали изразувањето на специфичните белковините за поправка на ДНК. Ван и колегите[44] работеле на 6 гени за поправка на ДНК кои се директно насочени од микро РНК-и наведени во загради: ATM (miR-421), RAD52 (miR-210, miR-373), RAD23B (miR-373), MSH2 (miR-21 ), BRCA1 (miR-182) и P53 (miR-504, miR-125b). Во поново време, Теситоре и колегите[45] наведеле дополнителни гени за поправка на ДНК кои се директно насочени од дополнителни микро РНК-и, вклучувајќи ATM (miR-18a, miR-101), DNA-PK (miR-101), ATR (miR-185), Wip1 (miR-16), MLH1, MSH2 и MSH6 (miR-155), ERCC3 и ERCC4 (miR-192) и UNG2 (mir-16, miR-34c и miR-199a). Од овие микро РНК-и, miR-16, miR-18a, miR-21, miR-34c, miR-125b, miR-101, miR-155, miR-182, miR-185 и miR-192 се меѓу оние идентификувани од Шекенбургер и Дидерих[46] како прекумерно изразен кај рак на дебелото црево преку епигенетска хипометилација. Прекумерното изразување на која било од овие микро РНК-и може да предизвика намалено изразување на целниот ген за поправка на ДНК.

До 15% од недостатоците на MLH1 кај спорадичните рак на дебелото црево било чинето дека се должат на прекумерно изразување на miR-155 на микро РНК, која го потиснува изразувањето на MLH1.[47] Сепак, повеќето од 68 спорадични ракови на дебелото црево со намалено изразување на белковината за поправка на неусогласеноста на ДНК MLH1 биле откриени дека се дефицитарни поради епигенетската метилација на цитозинско-гванинскиот остров на генот MLH1.[48]

Во 28% од глиобластомите, белковината MGMT за поправка на ДНК е дефицитарna, но промоторот на MGMT не е метилиран.[49] Кај глиобластомите без метилирани промотери на MGMT, нивото на miR-181d на микро РНК е во обратна корелација со белковинското изразување на MGMT и директна цел на miR-181d е трите првични непреведени региони на MGMT на информациска РНК.[49] Така, во 28% од глиобластомите, зголеменото изразување на miR-181d и намаленото изразување на ензимот за поправка на ДНК во MGMT може да бидат причински фактор. Во 29-66%[49][50] од глиобластомите, поправката на ДНК е дефицитарна поради епигенетската метилација на генот MGMT, што го намалува белковинското изразување на MGMT.

Белковините од групата А со висока подвижност, кои се карактеризираат со АТ-кука, се мали, нехистонски, поврзани со хроматински белковини кои можат да ја модулираат транскрипцијата. Микро РНК-ите го контролираат изразувањето на белковините HMGA, а овие белковини (HMGA1 и HMGA2) се архитектонски елементи кои ја контролираат транскрипцијата на хроматин. Палмиери и колегите[51] покажале дека, во нормалните ткива, гените HGMA1 и HMGA2 се насочени (а со тоа и силно намалено изразување) од miR-15, miR-16, miR-26a, miR-196a2 и Let-7a.

Изразувањето на HMGA е речиси незабележлива во диференцирани ткива на возрасни, но е покачена кај многу видови рак. Белковините HGMA се полипептиди од ~100 аминокиселински остатоци кои се одликуваат со организација на модуларна низа. Овие белковиниимаат три високо позитивно наелектризирани региони, наречени АТ куки, кои го врзуваат помалиот жлеб на ДНК богати со АТ протегања во одредени региони на ДНК. Човечките неоплазии, вклучувајќи рак на штитната жлезда, простата, грлото на матката, дебелото црево, панкреасот и јајниците, покажуваат силно зголемување на белковините HMGA1a и HMGA1b.[52] Генетските изменетите глувци со HMGA1 насочени кон лимфоидните клетки развиваат агресивен лимфом, што покажува дека високото изразување на HMGA1 не е поврзана само со ракот, туку дека генот HMGA1 може да дејствува како онкоген за да предизвика рак.[53] Балдасаре и колегите,[54] покажале дека белковината HMGA1 се врзува за промоторскиот регион на генот за поправка на ДНК на BRCA1 и ја инхибира активноста на промоторот BRCA1. Тие исто така покажале дека додека само 11% од туморите на дојката имале хиперметилација на генот BRCA1, 82% од агресивните ракови на дојка имаат ниско изразување на белковината BRCA1, а повеќето од овие намалувања се должат на премоделирање на хроматин со високи нивоа на белковината HMGA1.

Белковината HMGA2 специфично цели кон промоторот на ERCC1, со што е намалувано изразувањето на овој ген за поправка на ДНК.[55] Изразувањето на белковината ERCC1 било дефицитарно во 100% од 47 евалуирани ракови на дебелото црево (иако степенот до кој бил вклучен HGMA2 е непознат).[56]

Палмиери и колегите[51] покажале дека секоја од микро РНК-ите што цели кон гените со HMGA е драстично намалена кај скоро сите испитувани човечки аденоми на хипофизата, во споредба со нормалната хипофиза. Во согласност со надолната регулација на овие микро РНК-и со целени HMGA, забележано е зголемување на HMGA1 и микро РНК-и со особен HMGA2. Три од овие микро РНК (miR-16, miR-196a и Let-7a)[46][57] имаат метилирани промотори и затоа ниско изразување кај ракот на дебелото црево. За две од нив, miR-15 и miR-16, регионите за кодирање се епигенетски замолчени кај рак поради активноста на хистонска деацетилаза.[58] Кога овие микро РНК-и се изразувани на ниско ниво, тогаш белковините HMGA1 и HMGA2 се изразувани на високо ниво. HMGA1 и HMGA2 целат кон (намалување на изразувањето на) BRCA1 и ERCC1 гените за поправка на ДНК. Така, поправката на ДНК може да биде намалена, што веројатно ќе придонесе за напредок на ракот.[40]

Патишта за поправка на ДНК[уреди | уреди извор]

Табела на вообичаени агенси што ја оштетуваат ДНК, примери на лезии што тие ги предизвикуваат во ДНК и патишта што се користени за поправка на овие лезии. Исто така, прикажани се многу од гените во овие патишта, индикација за тоа кои гени се епигенетски регулирани да имаат намалено (или зголемено) изразување кај различни видови рак. Исто така, покажува гени во патеката за поврзување на крајот со посредство на микрохомологија склона кон грешка со зголемено изразување кај различни видови рак.

Табелата во овој дел покажува некои чести агенси што ја оштетуваат ДНК, примери на лезии на ДНК што тие ги предизвикуваат и патишта кои се справуваат со овие оштетувања на ДНК. Најмалку 169 ензими се или директно користени во поправка на ДНК или влијаат на постапките за поправка на ДНК.[59] Од нив, 83 се директно вклучени во поправка на петте вида оштетувања на ДНК илустрирани на графиконот.

Некои од подобро проучените гени средишни за овие постапки на поправка се прикажани на графиконот. Ознаките на гените прикажани со црвено, сиво или цијано укажуваат на гени често епигенетски изменети кај различни видови рак. Статиите на Википедија за секој од гените означени со црвено, сиво или цијано ја опишуваат епигенетската промена/промени и ракот/раковите кај кои се наоѓаат овие епимутации. Два широки статии за опитни истражувања[60][61] исто така ги документираат повеќето од овие епигенетски недостатоци за поправка на ДНК кај ракот.

Црвено означените гени често се намалувани или стишувани со епигенетски механизми кај различни видови рак. Кога овие гени имаат ниско или отсутно изразување, може да биде насобирано оштетување на ДНК. Грешките во репликацијата по овие оштетувања (види синтеза на транслезија) може да доведат до зголемени мутации и, на крајот, до рак. Епигенетската репресија на гените за поправка на ДНК во „точните“ патишта за поправка на ДНК се чини дека е средишна за канцерогенезата.

Двата сиво-означени гени RAD51 и BRCA2 се потребни за хомологна рекомбинација поправка. Тие понекогаш се епигенетски премногу изразени, а понекогаш недоволно изразени кај одредени видови рак. Како што е наведено во статиите на Википедија за RAD51 и BRCA2, таквите видови на рак обично имаат епигенетски недостатоци во другите гени за поправка на ДНК. Овие недостатоци на поправка веројатно би предизвикале зголемени непоправени оштетувања на ДНК. Прекумерното изразување на RAD51 и BRCA2 забележана кај овие видови рак може да одрази одбрани притисоци за возвратно прекумерно изразување на RAD51 или BRCA2 и зголемена хомологна рекомбинациска поправка за барем делумно да биде справено со таквите вишок оштетувања на ДНК. Во оние случаи каде што RAD51 или BRCA2 се недоволно изразени, тоа само по себе би довело до зголемено непоправено оштетување на ДНК. Грешките во репликацијата покрај овие оштетувања (види синтеза на транслезија) може да предизвикаат зголемени мутации и рак, така што недоволното изразување на RAD51 или BRCA2 само по себе би било ракородно.

Цијано нагласените гени се во микрохомологијата посредувана со завршно спојување и се нагоре регулирани кај ракот. Микрохомологијата посредувана со завршно спојување е дополнителна патека за „неточна“ поправка склона кон грешки за прекини со двојни низи. При поправка на микрохомологијата посредувана со завршно спојување на прекин со двојна низа, доволна е хомологија од 5-25 комплементарни базни парови помеѓу двете спарени нишки за да бидат усогласени низите, но обично се присутни неусогласени краеви (клапи). Микрохомологијата посредувана со завршно спојување ги отстранува дополнителните нуклеотиди (клапи) каде што се споени нишките, а потоа ги врзува нишките за да создаде недопрена двојна спирала на ДНК. Микрохомологијата посредувана со завршно спојување речиси секогаш вклучува барем мало бришење, така што е мутаген пат.[62] FEN1, флап ендонуклеазата во микрохомологијата посредувана со завршно спојување, е епигенетски зголемена со промоторната хипометилација и е прекумерно изразена кај повеќето видови рак на дојка,[63] простата,[64] желудник,[65][66] невробластоми,[67] панкреас,[68] и белите дробови.[69] PARP1, исто така, е премногу изразен кога неговиот промоторски регион so специфична преобразба на еритробласт е епигенетски хипометилиран, а тоа придонесува за напредок кон ендометријален рак,[70] рак на јајниците мутиран од BRCA,[71] и серозен оваријален рак мутиран од BRCA.[72] Другите гени во патот со микрохомологијата посредувана со завршно спојувањемикрохомологија посредувана со завршно спојување се исто така прекумерно изразени во голем број видови на рак (видете микрохомологија посредувана со завршно спојување како епилог), а исто така се прикажани со сина боја.

Честоти на епимутации во гените за поправка на ДНК[уреди | уреди извор]

Недостатоците во белковините за поправка на ДНК кои функционираат на точните патишта за поправка на ДНК го зголемуваат ризикот од мутација. Стапките на мутации се силно зголемени кај клетките со мутации во погрешната поправка на ДНК[73][74] или во хомологната рекомбинациска поправка.[75] Поединците со наследни мутации во кој било од 34-те гени за поправка на ДНК се изложени на зголемен ризик од рак (видете Дефекти при поправка на ДНК и зголемен ризик од рак).

Кај спорадичните ракови, повремено е откривано дека недостатокот во поправка на ДНК се должи на мутација на генот за поправка на ДНК, но многу почесто намаленото или отсутно изразување на гените за поправка на ДНК се должи на епигенетските промени кои го намалуваат или замолчуваат генското изразување. На пример, за 113 ракови на дебелото црево испитувани во низа, само четири имале погрешна мутација на MGMT во генот за поправка на ДНК, додека мнозинството имале намалено изразување на MGMT поради метилација на промотерскиот регион на MGMT (епигенетска промена).[76] Слично на тоа, од 119 случаи на рак на дебелото црево со недостаток на поправка на неусогласеност, на кои им недостигало изразување на генот за поправка на ДНК, PMS2, белковината PMS2 била дефицитар во 6 поради мутации во генот PMS2, додека во 103 случаи изразувањето на PMS2 било дефицитарно бидејќи нејзиниот партнер за спарување MLH1 бил потиснат поради промоторната метилација (белковината ПМС2 е нестабилен во отсуство на MLH1).[48] Во останатите 10 случаи, губењето на изразувањето на PMS2 најверојатно се должи на епигенетското прекумерно изразување на микро РНК, miR-155, кое го намалува MLH1.[47]

Епигенетските дефекти во гените за поправка на ДНК се чести кај ракот. Во табелата, повеќекратни видови рак биле евалуирани за намалено или отсутно изразување на интересен ген за поправка на ДНК, а прикажаната честота е честотата со која ракот имал епигенетски недостаток на генско изразување. Ваквите епигенетски недостатоци веројатно се појавуваат рано во канцерогенезата, бидејќи тие исто така често се наоѓаат (иако со нешто пониска честота) на теренскиот дефект околу ракот од кој најверојатно се појавил ракот (видете табела).

Честота на епигенетско намалување на генското изразување за поправка на ДНК кај спорадични ракови и во соседните дефекти на полето
Рак Ген Честота на ракот Честота во дефект на теренот Навод
Дебело црево MGMT 46% 34% [77]
Дебело црево MGMT 47% 11% [78]
Дебело црево MGMT 70% 60% [79]
Дебело црево MSH2 13% 5% [78]
Дебело црево ERCC1 100% 40% [56]
Дебело црево PMS2 88% 50% [56]
Дебело црево XPF 55% 40% [56]
Глава и врат MGMT 54% 38% [80]
Глава и врат MLH1 33% 25% [81]
Глава и врат MLH1 31% 20% [82]
Стомак MGMT 88% 78% [83]
Стомак MLH1 73% 20% [84]
Стомак ERCC1 95-100% 14-65% [85]
Стомак ПМС2 95-100% 14-60% [85]
Хранопровод MLH1 77%-100% 23%-79% [86]

Се чини дека ракот често може да биде започнат со епигенетско намалување на изразување на еден или повеќе ензими за поправка на ДНК. Намалената поправка на ДНК веројатно овозможува насобирање на оштетувањата на ДНК. Синтезата на транслезија склона кон грешка по некои од овие оштетувања на ДНК може да доведе до мутација со одбрана предност. Клонова лепенка со одбрана предност може да расте и да ги надмине соседните клетки, образувајќи дефект на полето. Иако не постои очигледна одбрана предност за клетката да има намалена поправка на ДНК, епимутацијата на генот за поправка на ДНК може да биде носена заедно како патник кога клетките со одбрано поволната мутација се реплицираат. Во клетките што ја носат и епимутацијата на генот за поправка на ДНК и мутацијата со одбрана предност, ќе бидат собирани понатамошни оштетувања на ДНК, а тие, пак, би можеле да доведат до дополнителни мутации со уште поголеми одбрани предности. Епигенетските дефекти во поправката на ДНК може да придонесат за карактеристичната висока честота на мутации во геномите на раковите и да предизвикаат нивен ракороден напредок.

Ракот има високо ниво на нестабилност на геномот, поврзано со висока честота на мутации. Високата честота на геномски мутации ја зголемува веројатноста за појава на одредени мутации кои ги активираат онкогените и ги исклучуваат туморско сузбивачките гени, што доведува до канцерогенеза. Врз основа на секвенционирање на целиот геном, откриено е дека ракот има илјадници до стотици илјади мутации во целиот нивен геном.[87] (Исто така, видете честоти на мутации кај ракот.) За споредба, честотата на мутации во целиот геном помеѓу генерации за луѓето (родител на дете) е околу 70 нови мутации по генерација.[88][89] Во регионите за кодирање белковини во геномот, има само околу 0,35 мутации помеѓу генерациите родител/дете (помалку од една мутирана белковина по генерација).[90] Секвенционирањето на целиот геном во крвните клетки за пар идентични близнаци стогодишници, открило само 8 соматски разлики, иако соматските варијации што се случуваат кај помалку од 20% од крвните клетки би биле неоткриени.[91]

Додека оштетувањето на ДНК може да доведе до мутации преку синтеза на транслезија склона кон грешка, оштетувањето на ДНК може да доведе и до епигенетски промени за време на неисправни постапки на поправка на ДНК.[41][42][92][93] Оштетувањата на ДНК што се насобирани поради епигенетските дефекти за поправка на ДНК може да бидат извор на зголемените епигенетски промени кои се наоѓаат во многу гени кај ракот. Во една рана студија, гледајќи во ограничен сет на транскрипциски промотори, Фернандез и колегите[94] ги испитувал профилите на метилација на ДНК на 855 примарни тумори. Споредувајќи го секој тип на тумор со неговото соодветно нормално ткиво, 729 места на цитозинско-гванински остров (55% од 1322 оценети цитозинско-гванински места) покажале диференцијална метилација на ДНК. Од овие места, 496 биле хиперметилирани (потиснати) и 233 биле хипометилирани (активирани). Така, постои високо ниво на промени на метилацијата на епигенетскиот промотор кај туморите. Некои од овие епигенетски промени може да придонесат за напредок на ракот.

Епигенетски канцерогени[уреди | уреди извор]

Различни соединенија се сметани за епигенетски канцерогени - тие резултираат со зголемена инциденца на тумори, но тие не покажуваат мутагена активност (токсични соединенија или патогени кои предизвикуваат тумори кои предизвикуваат зголемена регенерација, исто така, треба да бидат исклучени). Примерите вклучуваат диетилстилбестрол, арсенит, хексахлоробензен и соединенија на никел.

Многу тератогени имаат специфични ефекти врз фетусот преку епигенетски механизми.[95][96] Додека епигенетските ефекти може да го зачуваат ефектот на тератоген како што е диетилстилбестрол во текот на животот на засегнатото дете, можноста за вродени дефекти кои произлегуваат од изложеност на татковците или во втората и следните генерации потомци воглавно се отфрлани на теоретски основи и поради недостаток на доказ.[97] Сепак, било покажано низа абнормалности со посредство на мажи, и веројатно ќе постојат повеќе.[98] Информациите за етикетата на Службата за храна и лекови на Соединетите Држави, за Видаза која е формулација на 5-азацитидин (неметилатлив аналог на цитидин кој предизвикува хипометилација кога се вградува во ДНК) наведува дека „мажите треба да се советуваат да не татковци на дете“ додека го користат лекот, наведувајќи докази кај третирани машки глувци на намалена плодност, зголемено губење на зародокот и абнормален развој на ембрионот.[99] Кај стаорци, ендокрините разлики биле забележани кај потомците на мажјаците изложени на морфин.[100] Кај глувците, ефектите од втората генерација на диетилстилбестерол се опишани како епигенетски механизми.[101]

Подвидови рак[уреди | уреди извор]

Рак на кожа[уреди | уреди извор]

Меланомот е смртоносен рак на кожата кој потекнува од меланоцитите. Познато е дека неколку епигенетски промени играат улога во преодот на меланоцитите во меланомски клетки. Ова вклучува метилација на ДНК што може да биде наследена без да бидат правени промени во секвенцата на ДНК, како и стишување на туморско сузбивачките гени во епидермисот кои биле изложени на ултравиолетово зрачење во временски периоди.[102] Замолчувањето на туморско сузбивачките гени доведува до фотокарциногенеза која е поврзана со епигенетски промени во метилацијата на ДНК, ДНК метилтрансферазите и хистонската ацетилација.[102] Овие промени се последица на дерегулација на нивните соодветни ензими. Неколку хистонски метилтрансферази и деметилази се меѓу овие ензими.[103]

Рак на простата[уреди | уреди извор]

Ракот на простата убива околу 35.000 мажи годишно, а на околу 220.000 мажи им се дијагностициран рак на простата годишно, само во Северна Америка.[104] Ракот на простата е втора водечка причина за смртност кај мажите предизвикани од рак, а во текот на животот на мажот, секој шести маж ќе ја има оваа болест.[104] Промените во хистонската ацетилација и метилацијата на ДНК се јавуваат во различни гени кои влијаат на ракот на простата и се забележани во гените вклучени во хормонскиот одговор.[105] Повеќе од 90% од ракот на простата покажуваат стишување на гените со хиперметилација на цитозинско-гванинскиот остров на промотерот на генот GSTP1, кој ги штити клетките на простатата од геномско оштетување што е предизвикано од различни оксиданти или канцерогени.[106] Во вистинско време, специфична за метилација, полимеразната верижна реакција наведува дека и многу други гени се хиперметилирани.[106] Изразот на гените во простатата може да биде модулиран со промени во исхраната и начинот на живот.[107]

Рак на матката[уреди | уреди извор]

Вториот најчест малигнен тумор кај жените е инвазивниот рак на грлото на матката и повеќе од 50% од сиот инвазивен рак на грлото на матката е предизвикан од онконгениот човечки папиломен вирус 16.[108] Понатаму, интраепителната неоплазија на грлото на матката примарно е предизвикана од онкогениот човечки папиломен вирус 16.[108] Како и во многу случаи, предизвикувачкиот фактор за рак не секогаш води директен пат од инфекција до развој на рак. Моделите на геномска метилација се поврзани со инвазивен рак на грлото на матката. Во регионот на HPV16L1, 14 тестирани цитозинско-гванински места имаат значително повисока метилација во CIN3+ отколку во геномите на HPV16 на жени без CIN3.[108] Откриено е дека само 2/16 места на CpG тестирани во регулаторниот регион на HPV16 имаат поврзаност со зголемена метилација во CIN3+.[108] Ова наведува дека директниот пат од инфекција до рак понекогаш е заобиколен до преракородна состојба кај интраепителната неоплазија на грлото на матката. Дополнително, зголемената метилација на цитозинско-гванинското место на била пронајдена на ниски нивоа во повеќето од петте испитувани јадрени гени на домаќинот, вклучувајќи 5/5 TERT, 1/4 DAPK1, 2/5 RARB, MAL и CADM1.[108] Понатаму, 1/3 од цитозинско-гванинските места во митохондриската ДНК биле поврзани со зголемена метилација во CIN3+.[108] Така, постои корелација помеѓу CIN3+ и зголемената метилација на цитозинско-гванинските места во отворената рамка за читање HPV16 L1.[108] Ова може да биде потенцијален биомаркер за идните прегледи на ракородни и преракородни болести на грлото на матката.[108]

Леукемија[уреди | уреди извор]

Неодамнешните студии покажале дека генот на леукемија од мешана лоза предизвикува леукемија со преуредување и спојување со други гени во различни хромозоми, што е постапка под епигенетска контрола.[109] Мутациите во леукемијата од мешана лоза ги блокираат правилните регулаторни региони во транслокациите или вметнувањата поврзани со леукемија кои предизвикуваат малигна преобразба контролирана од гените HOX.[110] Тоа е она што доведува до зголемување на белите крвни зрнца. Гените поврзани со леукемија се управуваат со истите патишта кои ја контролираат епигенетиката, трансдукцијата на сигналот, транскрипциската регулација и енергетскиот метаболизам. Било укажано дека инфекциите, електромагнетните полиња и зголемената родилна тежина може да придонесат да бидат причинители за леукемија.[111]

Сарком[уреди | уреди извор]

Има околу 15.000 нови случаи на сарком во Соединетите Држави секоја година, а околу 6.200 луѓе им било предвидено да умрат од сарком во Соединетите Држави во 2014 година.[112] Саркомите опфаќаат голем број на ретки, хистогенетски хетерогени мезенхимски тумори кои, на пример, вклучуваат хондросарком, Јуингов сарком, леомиосарком, липосарком, остеосарком, синовијален сарком и (алвеоларен и ембрионален) рабдомиосарком. Неколку онкогени и туморско сузбивачки гени се епигенетски изменети кај саркомите. Тие се APC, CDKN1A, CDKN2A, CDKN2B, Ezrin, FGFR1, GADD45A, MGMT, STK3, STK4, PTEN, RASSF1A, WIF1, како и неколку микро РНК-и.[113] Изразувањето на епигенетските изменувачи како онаа на компонентата BMI1 од комплексот PRC1 е дерегулирана кај хондросаркомот, Јуинговиот сарком и остеосаркомот, а изразувањето на компонентата EZH2 на комплексот PRC2 е променето кај Јуинговиот сарком и рабдомиосаркомот. Слично на тоа, изразувањето на друг епигенетски изменувач, LSD1 хистонска деметилаза, е зголемена кај хондросарком, Јуингов сарком, остеосарком и рабдомиосарком. Целење лекови и инхибиција на EZH2 во Јуинговиот сарком,[114] или на LSD1 во неколку саркоми,[115] го инхибира растот на туморските клетки кај овие саркоми.

Рак на белите дробови[уреди | уреди извор]

Ракот на белите дробови е вториот најчест вид рак и водечка причина за смрт кај мажите и жените во Соединетите Држави, се проценува дека има околу 216.000 нови случаи и 160.000 смртни случаи поради рак на белите дробови.[116]

Почетокот и напредокот на рако на белите дробови е резултат на меѓудејството помеѓу генетските, епигенетските фактори и факторите во животната средина. Повеќето случаи рак на белите дробови се поради генетски мутации во EGFR, KRAS, STK11 (исто така познат како LKB1 ), TP53 (исто така познат како p53) и CDKN2A (исто така познат како p16 или INK4a)[117][118][119] при што најчестиот вид рак на белите дробови е исклучување на p16. p16 е туморско сузбивачка белковина која се јавува претежно кај луѓето. Функционалното значење на мутациите било тестирано на многу други видови, вклучувајќи глувци, мачки, кучиња, мајмуни и крави. Идентификувањето на овие повеќекратни клонови кои не се преклопуваат не било сосема изненадувачки бидејќи намалената строгост на хибридизација на разна зоолошка смеса со истата сонда исто така открила 10-15 позитивни EcoRI фрагменти кај сите тестирани видови.[120]

Методи за идентификација[уреди | уреди извор]

Претходно, епигенетските профили биле ограничени на поединечни гени под лупа од одреден истражувачка група. Меѓутоа, неодамна, научниците се движат кон погеномски пристап за да го одредат целиот геномски профил за ракородни наспроти здрави клетки.[10]

Популарните пристапи за мерење на цитозинско-гванинска метилација во клетките се:

  • Секвенционирање на бисулфити
  • Комбинирана рестриктивна анализа на бисулфит
  • Метилација специфична за полимеразна верижна реакција
  • Метилно светло (MethyLight
  • Пиросеквенцирање
  • Ограничено означувачко геномско скенирање
  • Произволно подготвувана полимеразна верижна реакција
  • HELP анализа (Збогатување на ситен фрагмент HpaII со полимеразна верижна реакција посредувана од лигација)
  • хромантинска имунопреципитација на микрочип кој користи антитела специфични за белковините на доменот што врзуваат метил со цитозин-гванин
  • Метилирана ДНК имунопреципитација
  • Профили на генско изразување преку ДНК- микрочип: споредување на нивоата на информациска РНК од клеточните линии на ракот пред и по третманот со деметилирачки агенс

Бидејќи секвенционирањето на бисулфитот е сметано за златен стандард за мерење на цитозинско-гванинската метилација, кога е користено еден од другите методи, резултатите обично се потврдувани со користење на секвенционирање на бисулфит. Популарните пристапи за одредување на профилите на изменувањето на хистоните во ракородните наспроти здравите клетки се:[10]

  • Масена спектрометрија
  • Анализа за хроматинска имунопреципитација

Дијагноза и прогноза[уреди | уреди извор]

Истражувачите се надеваат дека ќе идентификуваат специфични епигенетски профили на различни видови и подвидови рак со цел да ги користат овие профили како алатки за поконкретно и попрецизно дијагностицирање на поединците.[10] Бидејќи епигенетските профили се менувани, научниците би сакале да ги користат различните епигеномски профили за да ја одредат фазата на развој или нивото на агресивност на одреден рак кај пациентите. На пример, хиперметилацијата на гените кои ја кодираат белковинската киназа поврзана со смртта, p16 и епителната мембранска белковина 3 се поврзани со поагресивни облици рак на белите дробови, дебелото црево и мозокот.[17] Овој вид знаење може да влијае на начинот на кој лекарите ќе дијагностицираат и ќе изберат да ги третираат своите пациенти.

Друг фактор што ќе влијае на третманот на пациентите е да се знае колку добро тие ќе одговорат на одредени третмани. Персонализираните епигеномски профили на ракородните клетки можат да обезбедат увид во ова поле. На пример, MGMT е ензим кој го менува додавањето на алкилни групи во нуклеотидот гванин.[121] Меѓутоа, алкилирачкиот гванин е механизмот со кој делуваат неколку хемотерапевтски лекови со цел да ја нарушат ДНК и да предизвикаат клеточна смрт.[122][123][124][125] Затоа, ако генот што го кодира MGMT во клетките на ракот е хиперметилиран и всушност стишен или потиснат, хемотерапевтските лекови кои дејствуваат со метилирање гванин ќе бидат поефикасни отколку во клетките на ракот кои имаат функционален ензим со MGMT.

Епигенетските биомаркери, исто така, може да бидат користени како алатки за молекуларна прогноза. Во примероците од биопсија на главниот тумор и средноградните лимфни јазли, хиперметилацијата на CDKN2A и CDH13 служи како маркер за зголемен ризик од побрз релапс на ракот и повисока стапка на смртност на пациентите.[126]

Третман[уреди | уреди извор]

Децитабин.

Епигенетската контрола на прото-онко регионите и туморско сузбивачките секвенци со конформациони промени во хистоните игра улога во образувањето и напредокот на ракот.[127] Фармацевтските препарати кои ги поништуваат епигенетските промени може да имаат улога во различни видови рак.[105][127][128]

Неодамна, очигледно е познато дека поврзувањето помеѓу специфичните хистовидови рак и епигенетските промени може да го олеснат развојот на нови епилекови.[129] Развојот на лекот е насочуван главно на изменување метилтрансфераза на ДНК, хистонска ацетилтрансфераза и хистонска деацетилаза.[130]

Лековите кои конкретно целат кон моделот на превртена метилација на ракородните клетки се инхибиторите азацитидин[131][132] и децитабин[133][134] за метилтрансфераза на ДНК. Овие хипометилирачки агенси се користени за лекување на миелодиспластичен синдром,[135] рак на крвта произведен од абнормални матични клетки на коскената срцевина.[12] Овие агенси ги инхибираат сите три вида активни метилтрансферази на ДНК и е сметано дека се многу токсични, но се покажале како ефикасни кога се користат во мали дози, намалувајќи го напредокот на миелодиспластичниот синдром до леукемија.[136]

Инхибиторите на хистонска деацетилаза покажуваат ефикасност во третманот на Т-клеточниот лимфом. Два инхибитори на хистонска деацетилаза, вориносат и ромидепсин, се одобрени од Управата за храна и лекови на Соединетите Држави.[137][138] Меѓутоа, бидејќи овие инхибитори на хистонска деацетилаза ја менуваат состојбата на ацетилација на многу белковини како додаток на хистонот од интерес, потребно е познавање на основниот механизам на молекуларно ниво на одговор на пациентот за да се подобри ефикасноста на користењето на таквите инхибитори како третман.[18] Утврдено е дека третманот со инхибитори на хистонска деацетилаза промовира реактивирање на гените откако инхибиторите на метил-трансферазата на ДНК ја потиснале транскрипцијата.[139] Панобинотат е одобрен за одредени ситуации кај миелом.[140]

Други фармацевтски цели во истражувањето се хистон лизин метилтрансферази и белковина аргинин метилтрансферази.[141] Една предклиничка студија предложува дека лунасинот може да има потенцијално корисни епигенетски ефекти.[142]

Епигенетска терапија[уреди | уреди извор]

Епигенетската терапија на ракот била покажана како ветувачки и можен третман на ракородните клетки. Епигенетското исклучување е идеална цел за ракородните клетки бидејќи цели кон генскиот императив за контролирање на растот на клетките, особено растот на клетките на ракот. Клучно е овие гени да бидат повторно вклучени со цел да биде потисне растот на туморот и да бидат сензибилизирани клетките на терапии за лекување на рак.[143] Вообичаената хемотерапија има за цел да ги убие и елиминира ракородните клетки во телото. Ракот започнат од генетски измени на клетките е вообичаено постојан и речиси невозможно да биде вратен, ова се разликува од епигенетскиот рак затоа што ракот што предизвикува епигенетски аберации има способност да биде поништен, а клетките да се вратат во нормална функција. Способноста за промена на епигенетските механизми се припишува на фактот дека кодирањето на гените што се стишувани преку хистонот и изменувањето на ДНК, не е менувана.[144]

Постојат два основни вида епигенетски промени во клетките на ракот, тие се познати како метилација на ДНК и хистонско изменување. Целта на епигенетските терапии е да ги инхибираат овие промени. Метилтрансферазите на ДНК и хистонските деацетилази се примарните катализатори на епигенетските изменувања на клетките на ракот.[145] Целта на епигенетските терапии е да се потисне оваа метилација и да биде сменети овие изменувања со цел да се создаде нов епигеном каде што клетките на ракот повеќе нема да напредуваат, а сузбивањето на туморот е новата функција. Синтетичките лекови се користени како алатки во епигенетските терапии поради нивната способност да ги инхибираат ензимите кои предизвикуваат хистонски изменувања и метилации на ДНК. Комбинираната терапија е еден метод на епигенетска терапија која вклучува употреба на повеќе од еден синтетички лек, овие лекови вклучуваат ниски дози на инхибитор со метилтрансфераза на ДНК, како и инхибитор со хистонско изменување. Заедно, овие лекови се способни да целат кон врската помеѓу метилацијата на ДНК и хистонското изменување.[146]

Целта на епигенетските терапии за рак во однос на метилацијата на ДНК е и да биде намали метилацијата на ДНК и за возврат да биде намалено стишувањето на гените поврзани со сузбирање на туморот.[147] Поимот поврзан со намалување на метилацијата на ДНК ќе биде познат како хипометилација. Службата за храна и лекови моментално одобрила еден хипометилирачки агенс кој, преку спроведување на клинички испитувања, покажал ветувачки резултати кога е користен за лекување на пациенти со миелодиспластичен синдром.[148] Овој хипометилирачки агенс е познат како заситен аналог на 5-азацитидин и работи на промовирање хипометилација со целење кон сите метилтрансферази на ДНК за деградација.[147]

Поврзано[уреди | уреди извор]

Наводи[уреди | уреди извор]

  1. ↑ „Epigenetics in cancer“. Carcinogenesis. 31 (1): 27–36. јануари 2010. doi:10.1093/carcin/bgp220. PMC 2802667. PMID 19752007.
  2. ↑ „Cancer genome landscapes“. Science. 339 (6127): 1546–1558. март 2013. Bibcode:2013Sci...339.1546V. doi:10.1126/science.1235122. PMC 3749880. PMID 23539594.
  3. ↑ „Orphan CpG islands identify numerous conserved promoters in the mammalian genome“. PLOS Genetics. 6 (9): e1001134. септември 2010. doi:10.1371/journal.pgen.1001134. PMC 2944787. PMID 20885785.CS1-одржување: display-автори (link)
  4. ↑ „Discovery and Validation of Hypermethylated Markers for Colorectal Cancer“. Disease Markers. 2016: 2192853. 2016. doi:10.1155/2016/2192853. PMC 4963574. PMID 27493446.
  5. ↑ „Whole-genome methylation analysis of benign and malignant colorectal tumours“. The Journal of Pathology. 229 (5): 697–704. април 2013. doi:10.1002/path.4132. PMC 3619233. PMID 23096130.
  6. ↑ „Epigenetics changes in cancer cells“. MedGenMed. 6 (4): 17. декември 2004. PMC 1480584. PMID 15775844.
  7. ↑ „Epimutation and cancer: a new carcinogenic mechanism of Lynch syndrome (Review)“. International Journal of Oncology. 41 (3): 793–797. септември 2012. doi:10.3892/ijo.2012.1528. PMC 3582986. PMID 22735547.CS1-одржување: display-автори (link)
  8. ↑ „DNA methylation patterns and epigenetic memory“. Genes & Development. 16 (1): 6–21. јануари 2002. doi:10.1101/gad.947102. PMID 11782440.
  9. ↑ „Methylation-specific PCR: a novel PCR assay for methylation status of CpG islands“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 93 (18): 9821–9826. септември 1996. Bibcode:1996PNAS...93.9821H. doi:10.1073/pnas.93.18.9821. PMC 38513. PMID 8790415.
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 10,5 10,6 10,7 Esteller M (април 2007). „Cancer epigenomics: DNA methylomes and histone-modification maps“. Nature Reviews. Genetics. 8 (4): 286–298. doi:10.1038/nrg2005. PMID 17339880. S2CID 4801662.
  11. ↑ 11,0 11,1 Wong NC, Craig JM (2011). Epigenetics: A Reference Manual. Norfolk, England: Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-88-2.
  12. ↑ 12,0 12,1 12,2 Jones PA, Baylin SB (јуни 2002). „The fundamental role of epigenetic events in cancer“. Nature Reviews. Genetics. 3 (6): 415–428. doi:10.1038/nrg816. PMID 12042769. S2CID 2122000.
  13. ↑ „DNA methylation screening identifies driver epigenetic events of cancer cell survival“. Cancer Cell. 21 (5): 655–667. мај 2012. doi:10.1016/j.ccr.2012.03.045. PMC 3395886. PMID 22624715.CS1-одржување: display-автори (link)
  14. ↑ 14,0 14,1 14,2 Herman JG, Baylin SB (ноември 2003). „Gene silencing in cancer in association with promoter hypermethylation“. The New England Journal of Medicine. 349 (21): 2042–2054. doi:10.1056/NEJMra023075. PMID 14627790.
  15. ↑ 15,0 15,1 15,2 Feinberg AP, Tycko B (февруари 2004). „The history of cancer epigenetics“. Nature Reviews. Cancer. 4 (2): 143–153. doi:10.1038/nrc1279. PMID 14732866. S2CID 31655008.
  16. ↑ 16,0 16,1 16,2 Egger G, Liang G, Aparicio A, Jones PA (мај 2004). „Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy“. Nature. 429 (6990): 457–463. Bibcode:2004Natur.429..457E. doi:10.1038/nature02625. PMID 15164071. S2CID 4424126.
  17. ↑ 17,0 17,1 17,2 17,3 Esteller M (2005). „Aberrant DNA methylation as a cancer-inducing mechanism“. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 45: 629–656. doi:10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095832. PMID 15822191.
  18. ↑ 18,0 18,1 18,2 Baylin SB, Jones PA (септември 2011). „A decade of exploring the cancer epigenome - biological and translational implications“. Nature Reviews. Cancer. 11 (10): 726–734. doi:10.1038/nrc3130. PMC 3307543. PMID 21941284.
  19. ↑ Ellermeier C, Higuchi EC, Phadnis N, Holm L, Geelhood JL, Thon G, Smith GR (мај 2010). „RNAi and heterochromatin repress centromeric meiotic recombination“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (19): 8701–8705. Bibcode:2010PNAS..107.8701E. doi:10.1073/pnas.0914160107. PMC 2889303. PMID 20421495.
  20. ↑ „Cancer epigenomics: DNA methylomes and histone-modification maps“. Nature Reviews. Genetics (англиски). 8 (4): 286–298. April 2007. doi:10.1038/nrg2005. PMID 17339880.
  21. ↑ „Cancer as a dysregulated epigenome allowing cellular growth advantage at the expense of the host“. Nature Reviews. Cancer (англиски). 13 (7): 497–510. јули 2013. doi:10.1038/nrc3486. PMC 4636434. PMID 23760024.
  22. ↑ „The epigenetic modifier JMJD6 is amplified in mammary tumors and cooperates with c-Myc to enhance cellular transformation, tumor progression, and metastasis“. Clinical Epigenetics. 8 (38): 38. април 2016. doi:10.1186/s13148-016-0205-6. PMC 4831179. PMID 27081402.CS1-одржување: display-автори (link)
  23. ↑ Fraga MF, Ballestar E, Villar-Garea A, Boix-Chornet M, Espada J, Schotta G, и др. (април 2005). „Loss of acetylation at Lys16 and trimethylation at Lys20 of histone H4 is a common hallmark of human cancer“. Nature Genetics. 37 (4): 391–400. doi:10.1038/ng1531. PMID 15765097. S2CID 27245550.
  24. ↑ Dang W, Steffen KK, Perry R, Dorsey JA, Johnson FB, Shilatifard A, и др. (јуни 2009). „Histone H4 lysine 16 acetylation regulates cellular lifespan“. Nature. 459 (7248): 802–807. Bibcode:2009Natur.459..802D. doi:10.1038/nature08085. PMC 2702157. PMID 19516333.
  25. ↑ Viré E, Brenner C, Deplus R, Blanchon L, Fraga M, Didelot C, и др. (февруари 2006). „The Polycomb group protein EZH2 directly controls DNA methylation“. Nature. 439 (7078): 871–874. Bibcode:2006Natur.439..871V. doi:10.1038/nature04431. PMID 16357870. S2CID 4409726.
  26. ↑ Richon VM, Sandhoff TW, Rifkind RA, Marks PA (август 2000). „Histone deacetylase inhibitor selectively induces p21WAF1 expression and gene-associated histone acetylation“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (18): 10014–10019. Bibcode:2000PNAS...9710014R. doi:10.1073/pnas.180316197. JSTOR 123305. PMC 27656. PMID 10954755.
  27. ↑ „Cancer research: Open ambition“. Nature. 488 (7410): 148–150. август 2012. Bibcode:2012Natur.488..148M. doi:10.1038/488148a. PMID 22874946.
  28. ↑ 28,0 28,1 Soto-Reyes E, Recillas-Targa F (април 2010). „Epigenetic regulation of the human p53 gene promoter by the CTCF transcription factor in transformed cell lines“. Oncogene. 29 (15): 2217–2227. doi:10.1038/onc.2009.509. PMID 20101205. S2CID 23983571.
  29. ↑ „Immunopositivity for histone macroH2A1 isoforms marks steatosis-associated hepatocellular carcinoma“. PLOS ONE. 8 (1): e54458. 2013. Bibcode:2013PLoSO...854458R. doi:10.1371/journal.pone.0054458. PMC 3553099. PMID 23372727.CS1-одржување: display-автори (link)
  30. ↑ Ropero S, Fraga MF, Ballestar E, Hamelin R, Yamamoto H, Boix-Chornet M, и др. (мај 2006). „A truncating mutation of HDAC2 in human cancers confers resistance to histone deacetylase inhibition“. Nature Genetics. 38 (5): 566–569. doi:10.1038/ng1773. PMID 16642021. S2CID 9073684.
  31. ↑ Verhelst, Sigrid; Van Puyvelde, Bart; Willems, Sander; Daled, Simon; Cornelis, Senne; Corveleyn, Laura; Willems, Ewoud; Deforce, Dieter; De Clerck, Laura (2022-01-24). „A large scale mass spectrometry-based histone screening for assessing epigenetic developmental toxicity“. Scientific Reports (англиски). 12 (1): 1256. Bibcode:2022NatSR..12.1256V. doi:10.1038/s41598-022-05268-x. ISSN 2045-2322. PMID 35075221 Проверете ја вредноста |pmid= (help). |hdl-access= бара |hdl= (help)
  32. ↑ van Attikum H, Gasser SM (мај 2009). „Crosstalk between histone modifications during the DNA damage response“. Trends in Cell Biology. 19 (5): 207–217. doi:10.1016/j.tcb.2009.03.001. PMID 19342239.
  33. ↑ „Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs“. Genome Research. 19 (1): 92–105. January 2009. doi:10.1101/gr.082701.108. PMC 2612969. PMID 18955434.
  34. ↑ Saito Y, Liang G, Egger G, Friedman JM, Chuang JC, Coetzee GA, Jones PA (јуни 2006). „Specific activation of microRNA-127 with downregulation of the proto-oncogene BCL6 by chromatin-modifying drugs in human cancer cells“. Cancer Cell. 9 (6): 435–443. doi:10.1016/j.ccr.2006.04.020. PMID 16766263.
  35. ↑ Lujambio A, Ropero S, Ballestar E, Fraga MF, Cerrato C, Setién F, и др. (февруари 2007). „Genetic unmasking of an epigenetically silenced microRNA in human cancer cells“. Cancer Research. 67 (4): 1424–1429. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-4218. PMID 17308079.
  36. ↑ 36,0 36,1 Soto-Reyes E, González-Barrios R, Cisneros-Soberanis F, Herrera-Goepfert R, Pérez V, Cantú D, и др. (јануари 2012). „Disruption of CTCF at the miR-125b1 locus in gynecological cancers“. BMC Cancer. 12: 40. doi:10.1186/1471-2407-12-40. PMC 3297514. PMID 22277129.
  37. ↑ „miRNA gene promoters are frequent targets of aberrant DNA methylation in human breast cancer“. PLOS ONE. 8 (1): e54398. 2013. Bibcode:2013PLoSO...854398V. doi:10.1371/journal.pone.0054398. PMC 3547033. PMID 23342147.
  38. ↑ 38,0 38,1 „Metabolic recoding of epigenetics in cancer“. Cancer Communications. 38 (1): 25. мај 2018. doi:10.1186/s40880-018-0302-3. PMC 5993135. PMID 29784032.
  39. ↑ „DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture“. Molecular Cancer Research. 6 (4): 517–524. April 2008. doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0020. PMID 18403632.
  40. ↑ 40,0 40,1 Bernstein C, Prasad AR, Nfonsam V, Bernstein H (2013). „Chapter 16: DNA Damage, DNA Repair and Cancer“. Во Chen C (уред.). New Research Directions in DNA Repair. BoD – Books on Demand. стр. 413. ISBN 978-953-51-1114-6.
  41. ↑ 41,0 41,1 „Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island“. PLOS Genetics. 4 (8): e1000155. август 2008. doi:10.1371/journal.pgen.1000155. PMC 2491723. PMID 18704159.
  42. ↑ 42,0 42,1 „DNA damage, homology-directed repair, and DNA methylation“. PLOS Genetics. 3 (7): e110. јули 2007. doi:10.1371/journal.pgen.0030110. PMC 1913100. PMID 17616978.CS1-одржување: display-автори (link)
  43. ↑ „Hereditary and familial colon cancer“. Gastroenterology. 138 (6): 2044–2058. јуни 2010. doi:10.1053/j.gastro.2010.01.054. PMC 3057468. PMID 20420945.
  44. ↑ „miRNA response to DNA damage“. Trends in Biochemical Sciences. 36 (9): 478–484. September 2011. doi:10.1016/j.tibs.2011.06.002. PMC 3532742. PMID 21741842.
  45. ↑ „MicroRNAs in the DNA Damage/Repair Network and Cancer“. International Journal of Genomics. 2014: 820248. 2014. doi:10.1155/2014/820248. PMC 3926391. PMID 24616890.CS1-одржување: display-автори (link)
  46. ↑ 46,0 46,1 „Epigenetics Offer New Horizons for Colorectal Cancer Prevention“. Current Colorectal Cancer Reports. 8 (1): 66–81. март 2012. doi:10.1007/s11888-011-0116-z. PMC 3277709. PMID 22389639.
  47. ↑ 47,0 47,1 „Modulation of mismatch repair and genomic stability by miR-155“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (15): 6982–6987. април 2010. Bibcode:2010PNAS..107.6982V. doi:10.1073/pnas.1002472107. JSTOR 25665289. PMC 2872463. PMID 20351277.CS1-одржување: display-автори (link)
  48. ↑ 48,0 48,1 „Immunohistochemical analysis reveals high frequency of PMS2 defects in colorectal cancer“. Gastroenterology. 128 (5): 1160–1171. мај 2005. doi:10.1053/j.gastro.2005.01.056. PMID 15887099.CS1-одржување: display-автори (link)
  49. ↑ 49,0 49,1 49,2 „miR-181d: a predictive glioblastoma biomarker that downregulates MGMT expression“. Neuro-Oncology. 14 (6): 712–719. јуни 2012. doi:10.1093/neuonc/nos089. PMC 3367855. PMID 22570426.CS1-одржување: display-автори (link)
  50. ↑ „O6-Methylguanine DNA methyltransferase protein expression in tumor cells predicts outcome of temozolomide therapy in glioblastoma patients“. Neuro-Oncology. 12 (1): 28–36. јануари 2010. doi:10.1093/neuonc/nop003. PMC 2940563. PMID 20150365.CS1-одржување: display-автори (link)
  51. ↑ 51,0 51,1 „Downregulation of HMGA-targeting microRNAs has a critical role in human pituitary tumorigenesis“. Oncogene. 31 (34): 3857–3865. август 2012. doi:10.1038/onc.2011.557. PMID 22139073.CS1-одржување: display-автори (link)
  52. ↑ „Nuclear phosphoproteins HMGA and their relationship with chromatin structure and cancer“. FEBS Letters. 574 (1–3): 1–8. септември 2004. doi:10.1016/j.febslet.2004.08.013. PMID 15358530.CS1-одржување: display-автори (link)
  53. ↑ „The HMG-I oncogene causes highly penetrant, aggressive lymphoid malignancy in transgenic mice and is overexpressed in human leukemia“. Cancer Research. 64 (10): 3371–3375. мај 2004. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-0044. PMID 15150086.CS1-одржување: display-автори (link)
  54. ↑ „Negative regulation of BRCA1 gene expression by HMGA1 proteins accounts for the reduced BRCA1 protein levels in sporadic breast carcinoma“. Molecular and Cellular Biology. 23 (7): 2225–2238. април 2003. doi:10.1128/MCB.23.7.2225-2238.2003. PMC 150734. PMID 12640109.CS1-одржување: display-автори (link)
  55. ↑ „High mobility group A2 protein and its derivatives bind a specific region of the promoter of DNA repair gene ERCC1 and modulate its activity“. Nucleic Acids Research. 31 (23): 6841–6851. декември 2003. doi:10.1093/nar/gkg884. PMC 290254. PMID 14627817.
  56. ↑ 56,0 56,1 56,2 56,3 „Deficient expression of DNA repair enzymes in early progression to sporadic colon cancer“. Genome Integrity. 3 (1): 3. април 2012. doi:10.1186/2041-9414-3-3. PMC 3351028. PMID 22494821.CS1-одржување: display-автори (link)
  57. ↑ „miRNAs and cancer: an epigenetics view“. Molecular Aspects of Medicine. 34 (4): 863–874. 2013. doi:10.1016/j.mam.2012.06.005. PMC 5791883. PMID 22771542.
  58. ↑ „Histone deacetylases mediate the silencing of miR-15a, miR-16, and miR-29b in chronic lymphocytic leukemia“. Blood. 119 (5): 1162–1172. февруари 2012. doi:10.1182/blood-2011-05-351510. PMC 3277352. PMID 22096249.
  59. ↑ Human DNA Repair Genes, 15 април 2014, MD Anderson Cancer Center, University of Texas
  60. ↑ „MicroRNA-182-5p targets a network of genes involved in DNA repair“. RNA. 19 (2): 230–242. февруари 2013. doi:10.1261/rna.034926.112. PMC 3543090. PMID 23249749.CS1-одржување: display-автори (link)
  61. ↑ „Epigenetic screen of human DNA repair genes identifies aberrant promoter methylation of NEIL1 in head and neck squamous cell carcinoma“. Oncogene. 31 (49): 5108–5116. декември 2012. doi:10.1038/onc.2011.660. PMID 22286769.CS1-одржување: display-автори (link)
  62. ↑ „Modulation of DNA end joining by nuclear proteins“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (36): 31442–31449. септември 2005. doi:10.1074/jbc.M503776200. PMID 16012167.
  63. ↑ „Overexpression and hypomethylation of flap endonuclease 1 gene in breast and other cancers“. Molecular Cancer Research. 6 (11): 1710–1717. ноември 2008. doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0269. PMC 2948671. PMID 19010819.CS1-одржување: display-автори (link)
  64. ↑ „Flap endonuclease 1 is overexpressed in prostate cancer and is associated with a high Gleason score“. BJU International. 98 (2): 445–451. август 2006. doi:10.1111/j.1464-410X.2006.06224.x. PMID 16879693.CS1-одржување: display-автори (link)
  65. ↑ „Identification of gastric cancer-related genes using a cDNA microarray containing novel expressed sequence tags expressed in gastric cancer cells“. Clinical Cancer Research. 11 (2 Pt 1): 473–482. јануари 2005. doi:10.1158/1078-0432.473.11.2. PMID 15701830.CS1-одржување: display-автори (link)
  66. ↑ „Flap endonuclease 1 is a promising candidate biomarker in gastric cancer and is involved in cell proliferation and apoptosis“. International Journal of Molecular Medicine. 33 (5): 1268–1274. мај 2014. doi:10.3892/ijmm.2014.1682. PMID 24590400.
  67. ↑ „Genome-wide analysis of gene expression in neuroblastomas detected by mass screening“ (PDF). Cancer Letters. 225 (1): 111–120. јули 2005. doi:10.1016/j.canlet.2004.10.035. PMID 15922863.CS1-одржување: display-автори (link)
  68. ↑ „Exploration of global gene expression patterns in pancreatic adenocarcinoma using cDNA microarrays“. The American Journal of Pathology. 162 (4): 1151–1162. април 2003. doi:10.1016/S0002-9440(10)63911-9. PMC 1851213. PMID 12651607.CS1-одржување: display-автори (link)
  69. ↑ „Increased expression and no mutation of the Flap endonuclease (FEN1) gene in human lung cancer“. Oncogene. 22 (46): 7243–7246. октомври 2003. doi:10.1038/sj.onc.1206977. PMID 14562054.
  70. ↑ „Hypomethylation of ETS transcription factor binding sites and upregulation of PARP1 expression in endometrial cancer“. BioMed Research International. 2013: 946268. 2013. doi:10.1155/2013/946268. PMC 3666359. PMID 23762867.
  71. ↑ „Poly (ADP-ribose) polymerase 1 transcriptional regulation: a novel crosstalk between histone modification H3K9ac and ETS1 motif hypomethylation in BRCA1-mutated ovarian cancer“. Oncotarget. 5 (1): 291–297. јануари 2014. doi:10.18632/oncotarget.1549. PMC 3960209. PMID 24448423.
  72. ↑ „Promoter hypomethylation, especially around the E26 transformation-specific motif, and increased expression of poly (ADP-ribose) polymerase 1 in BRCA-mutated serous ovarian cancer“. BMC Cancer. 13: 90. февруари 2013. doi:10.1186/1471-2407-13-90. PMC 3599366. PMID 23442605.
  73. ↑ „Elevated levels of mutation in multiple tissues of mice deficient in the DNA mismatch repair gene Pms2“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 94 (7): 3122–3127. април 1997. Bibcode:1997PNAS...94.3122N. doi:10.1073/pnas.94.7.3122. JSTOR 41786. PMC 20332. PMID 9096356.
  74. ↑ „Differing patterns of genetic instability in mice deficient in the mismatch repair genes Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 and Msh6“. Carcinogenesis. 27 (12): 2402–2408. декември 2006. doi:10.1093/carcin/bgl079. PMC 2612936. PMID 16728433.
  75. ↑ „Disruption of Brca2 increases the spontaneous mutation rate in vivo: synergism with ionizing radiation“. EMBO Reports. 3 (3): 255–260. март 2002. doi:10.1093/embo-reports/kvf037. PMC 1084010. PMID 11850397.
  76. ↑ „O(6)-methylguanine methyltransferase in colorectal cancers: detection of mutations, loss of expression, and weak association with G:C>A:T transitions“. Gut. 54 (6): 797–802. јуни 2005. doi:10.1136/gut.2004.059535. PMC 1774551. PMID 15888787.
  77. ↑ „MGMT promoter methylation and field defect in sporadic colorectal cancer“. Journal of the National Cancer Institute. 97 (18): 1330–1338. септември 2005. doi:10.1093/jnci/dji275. PMID 16174854.CS1-одржување: display-автори (link)
  78. ↑ 78,0 78,1 „Promoter methylation status of hMLH1, hMSH2, and MGMT genes in colorectal cancer associated with adenoma-carcinoma sequence“. Langenbeck's Archives of Surgery. 396 (7): 1017–1026. октомври 2011. doi:10.1007/s00423-011-0812-9. PMID 21706233.CS1-одржување: display-автори (link)
  79. ↑ „Methylation tolerance due to an O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) field defect in the colonic mucosa: an initiating step in the development of mismatch repair-deficient colorectal cancers“. Gut. 59 (11): 1516–1526. ноември 2010. doi:10.1136/gut.2009.194787. PMID 20947886.CS1-одржување: display-автори (link)
  80. ↑ „Frequent hypermethylation of DAPK, RARbeta, MGMT, RASSF1A and FHIT in laryngeal squamous cell carcinomas and adjacent normal mucosa“. Oral Oncology. 47 (2): 104–107. февруари 2011. doi:10.1016/j.oraloncology.2010.11.006. PMID 21147548.
  81. ↑ „Increased microsatellite instability and epigenetic inactivation of the hMLH1 gene in head and neck squamous cell carcinoma“. Otolaryngology–Head and Neck Surgery. 141 (4): 484–490. октомври 2009. doi:10.1016/j.otohns.2009.07.007. PMID 19786217.CS1-одржување: display-автори (link)
  82. ↑ „Head and neck squamous cell carcinoma: mismatch repair immunohistochemistry and promoter hypermethylation of hMLH1 gene“. American Journal of Otolaryngology. 32 (6): 528–536. 2011. doi:10.1016/j.amjoto.2010.11.005. PMID 21353335.
  83. ↑ „Promoter hypermethylation of multiple genes in early gastric adenocarcinoma and precancerous lesions“. Human Pathology. 40 (11): 1534–1542. ноември 2009. doi:10.1016/j.humpath.2009.01.029. PMID 19695681.
  84. ↑ „Promoter methylation status of DNA repair gene (hMLH1) in gastric carcinoma patients of the Kashmir valley“. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 13 (8): 4177–4181. 2012. doi:10.7314/APJCP.2012.13.8.4177. PMID 23098428.CS1-одржување: display-автори (link)
  85. ↑ 85,0 85,1 „Helicobacter pylori severely reduces expression of DNA repair proteins PMS2 and ERCC1 in gastritis and gastric cancer“. DNA Repair. 89: 102836. мај 2020. doi:10.1016/j.dnarep.2020.102836. PMID 32143126.CS1-одржување: display-автори (link)
  86. ↑ „Role of epigenetic alterations in the pathogenesis of Barrett's esophagus and esophageal adenocarcinoma“. International Journal of Clinical and Experimental Pathology. 5 (5): 382–396. 2012. PMC 3396065. PMID 22808291.CS1-одржување: display-автори (link)
  87. ↑ „Genomic sequencing in cancer“. Cancer Letters. 340 (2): 161–170. ноември 2013. doi:10.1016/j.canlet.2012.11.004. PMC 3622788. PMID 23178448.
  88. ↑ „Analysis of genetic inheritance in a family quartet by whole-genome sequencing“. Science. 328 (5978): 636–639. април 2010. Bibcode:2010Sci...328..636R. doi:10.1126/science.1186802. PMC 3037280. PMID 20220176.CS1-одржување: display-автори (link)
  89. ↑ „Estimating the human mutation rate using autozygosity in a founder population“. Nature Genetics. 44 (11): 1277–1281. ноември 2012. doi:10.1038/ng.2418. PMC 3483378. PMID 23001126.CS1-одржување: display-автори (link)
  90. ↑ „Rates and fitness consequences of new mutations in humans“. Genetics. 190 (2): 295–304. февруари 2012. doi:10.1534/genetics.111.134668. PMC 3276617. PMID 22345605.
  91. ↑ „Aging as accelerated accumulation of somatic variants: whole-genome sequencing of centenarian and middle-aged monozygotic twin pairs“. Twin Research and Human Genetics. 16 (6): 1026–1032. декември 2013. doi:10.1017/thg.2013.73. PMID 24182360.CS1-одржување: display-автори (link)
  92. ↑ „ATM-dependent chromatin changes silence transcription in cis to DNA double-strand breaks“. Cell. 141 (6): 970–981. јуни 2010. doi:10.1016/j.cell.2010.04.038. PMC 2920610. PMID 20550933.
  93. ↑ „Targeted DNA methylation by homology-directed repair in mammalian cells. Transcription reshapes methylation on the repaired gene“. Nucleic Acids Research. 42 (2): 804–821. јануари 2014. doi:10.1093/nar/gkt920. PMC 3902918. PMID 24137009.CS1-одржување: display-автори (link)
  94. ↑ „A DNA methylation fingerprint of 1628 human samples“. Genome Research. 22 (2): 407–419. февруари 2012. doi:10.1101/gr.119867.110. PMC 3266047. PMID 21613409.CS1-одржување: display-автори (link)
  95. ↑ „Genetic toxicities of human teratogens“. Mutation Research. 396 (1–2): 9–43. декември 1997. doi:10.1016/S0027-5107(97)00173-5. PMID 9434858.
  96. ↑ „Association of valproate-induced teratogenesis with histone deacetylase inhibition in vivo“. FASEB Journal. 19 (9): 1166–1168. јули 2005. doi:10.1096/fj.04-3425fje. PMID 15901671.
  97. ↑ „Does thalidomide cause second generation birth defects?“. Drug Safety. 19 (5): 339–341. ноември 1998. doi:10.2165/00002018-199819050-00001. PMID 9825947.
  98. ↑ „Paternal exposures: impact on reproductive and developmental outcome. An overview“. Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. 55 (4): 691–700. декември 1996. doi:10.1016/S0091-3057(96)00286-9. PMID 8981601.
  99. ↑ „Vidaza (azacitidine for injectable suspension) package insert“ (PDF). Pharmion Corporation. U.S. Food and Drug Administration. 18 мај 2004. Архивирано од изворникот (PDF) на 29 мај 2004.
  100. ↑ „Influence of morphine exposure during adolescence on the sexual maturation of male rats and the development of their offspring“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 256 (3): 1086–1093. март 1991. PMID 2005573.
  101. ↑ „Adverse effects of the model environmental estrogen diethylstilbestrol are transmitted to subsequent generations“. Endocrinology. 147 (6 Suppl): S11–S17. јуни 2006. doi:10.1210/en.2005-1164. PMID 16690809.
  102. ↑ 102,0 102,1 „Epigenetic alterations in ultraviolet radiation-induced skin carcinogenesis: interaction of bioactive dietary components on epigenetic targets“. Photochemistry and Photobiology. 88 (5): 1066–1074. септември 2012. doi:10.1111/j.1751-1097.2011.01020.x. PMC 3288155. PMID 22017262.
  103. ↑ „Tackling malignant melanoma epigenetically: histone lysine methylation“. Clinical Epigenetics. 10 (1): 145. ноември 2018. doi:10.1186/s13148-018-0583-z. PMC 6249913. PMID 30466474.
  104. ↑ 104,0 104,1 Collins CC, Volik SV, Lapuk AV, Wang Y, Gout PW, Wu C, и др. (март 2012). „Next generation sequencing of prostate cancer from a patient identifies a deficiency of methylthioadenosine phosphorylase, an exploitable tumor target“. Molecular Cancer Therapeutics. 11 (3): 775–783. doi:10.1158/1535-7163.MCT-11-0826. PMC 3691697. PMID 22252602.
  105. ↑ 105,0 105,1 „Epigenetic changes in prostate cancer: implication for diagnosis and treatment“. Journal of the National Cancer Institute. 97 (2): 103–115. јануари 2005. doi:10.1093/jnci/dji010. PMID 15657340.
  106. ↑ 106,0 106,1 Gurel B, Iwata T, Koh CM, Yegnasubramanian S, Nelson WG, De Marzo AM (ноември 2008). „Molecular alterations in prostate cancer as diagnostic, prognostic, and therapeutic targets“. Advances in Anatomic Pathology. 15 (6): 319–331. doi:10.1097/PAP.0b013e31818a5c19. PMC 3214657. PMID 18948763.
  107. ↑ „Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (24): 8369–8374. јуни 2008. Bibcode:2008PNAS..105.8369O. doi:10.1073/pnas.0803080105. PMC 2430265. PMID 18559852.CS1-одржување: display-автори (link)
  108. ↑ 108,0 108,1 108,2 108,3 108,4 108,5 108,6 108,7 Sun C, Reimers LL, Burk RD (април 2011). „Methylation of HPV16 genome CpG sites is associated with cervix precancer and cancer“. Gynecologic Oncology. 121 (1): 59–63. doi:10.1016/j.ygyno.2011.01.013. PMC 3062667. PMID 21306759.
  109. ↑ „Mixed lineage leukemia: versatile player in epigenetics and human disease“. The FEBS Journal. 277 (8): 1789. април 2010. doi:10.1111/j.1742-4658.2010.07605.x. PMID 20236314.
  110. ↑ „Cancer epigenetics: Moving forward“. PLOS Genetics. 14 (6): e1007362. јуни 2018. doi:10.1371/journal.pgen.1007362. PMC 5991666. PMID 29879107.
  111. ↑ „Electromagnetic fields may cause leukaemia in children“. The Lancet (англиски). 357 (9258): 777. март 2001. doi:10.1016/S0140-6736(05)71207-1.
  112. ↑ „Soft Tissue Sarcoma“. National Cancer Institute. National Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services. јануари 1980.
  113. ↑ „Epigenetic and epigenomic mechanisms shape sarcoma and other mesenchymal tumor pathogenesis“. Epigenomics. 3 (6): 715–732. декември 2011. doi:10.2217/epi.11.93. PMID 22126291.
  114. ↑ „EZH2 is a mediator of EWS/FLI1 driven tumor growth and metastasis blocking endothelial and neuro-ectodermal differentiation“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (13): 5324–5329. март 2009. Bibcode:2009PNAS..106.5324R. doi:10.1073/pnas.0810759106. PMC 2656557. PMID 19289832.CS1-одржување: display-автори (link)
  115. ↑ „Lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110) is expressed and is an epigenetic drug target in chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, osteosarcoma, and rhabdomyosarcoma“. Human Pathology. 43 (8): 1300–1307. август 2012. doi:10.1016/j.humpath.2011.10.010. PMID 22245111.
  116. ↑ Tam, Kit W.; Zhang, Wei; Soh, Junichi; Stastny, Victor; Chen, Min; Sun, Han; Thu, Kelsie; Rios, Jonathan J.; Yang, Chenchen (2013-11-01). „CDKN2A/p16 Inactivation Mechanisms and Their Relationship to Smoke Exposure and Molecular Features in Non–Small-Cell Lung Cancer“. Journal of Thoracic Oncology (англиски). 8 (11): 1378–1388. doi:10.1097/JTO.0b013e3182a46c0c. ISSN 1556-0864. PMC 3951422. PMID 24077454.
  117. ↑ Hong, Runyu; Liu, Wenke; Fenyö, David (2021). „Predicting and Visualizing STK11 Mutation in Lung Adenocarcinoma Histopathology Slides Using Deep Learning“. doi:10.1101/2020.02.20.956557. Посетено на 21 февруари 2024.
  118. ↑ Ahmad, Aamir (2015). Lung Cancer and Personalized Medicine: Novel Therapies and Clinical Management. Springer International Publishing. ISBN 978-3-319-24932-2. OCLC 1113687835.
  119. ↑ Iwakawa, Reika; Kohno, Takashi; Anami, Yoichi; Noguchi, Masayuki; Suzuki, Kenji; Matsuno, Yoshihiro; Mishima, Kazuhiko; Nishikawa, Ryo; Tashiro, Fumio (2008-06-15). „Association of p16 Homozygous Deletions with Clinicopathologic Characteristics and EGFR/KRAS/p53 Mutations in Lung Adenocarcinoma“. Clinical Cancer Research. 14 (12): 3746–3753. doi:10.1158/1078-0432.ccr-07-4552. ISSN 1078-0432. PMID 18559592.
  120. ↑ Fountain, J. W.; Giendening, J. M.; Flores, J. F. (1994-09-01). „Characterization of the p16 gene in the mouse: Evidence for a large gene family“. American Journal of Human Genetics (англиски). 55 (Suppl.3). OSTI 133832.
  121. ↑ Esteller M, Herman JG (јануари 2004). „Generating mutations but providing chemosensitivity: the role of O6-methylguanine DNA methyltransferase in human cancer“. Oncogene. 23 (1): 1–8. doi:10.1038/sj.onc.1207316. PMID 14712205. S2CID 38574543.
  122. ↑ Esteller M, Garcia-Foncillas J, Andion E, Goodman SN, Hidalgo OF, Vanaclocha V, и др. (ноември 2000). „Inactivation of the DNA-repair gene MGMT and the clinical response of gliomas to alkylating agents“. The New England Journal of Medicine. 343 (19): 1350–1354. doi:10.1056/NEJM200011093431901. hdl:2445/176306. PMID 11070098. S2CID 40303322.
  123. ↑ Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, и др. (март 2005). „MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma“ (PDF). The New England Journal of Medicine. 352 (10): 997–1003. doi:10.1056/NEJMoa043331. PMID 15758010.
  124. ↑ Esteller M, Gaidano G, Goodman SN, Zagonel V, Capello D, Botto B, и др. (јануари 2002). „Hypermethylation of the DNA repair gene O(6)-methylguanine DNA methyltransferase and survival of patients with diffuse large B-cell lymphoma“. Journal of the National Cancer Institute. 94 (1): 26–32. doi:10.1093/jnci/94.1.26. PMID 11773279.
  125. ↑ Glasspool RM, Teodoridis JM, Brown R (април 2006). „Epigenetics as a mechanism driving polygenic clinical drug resistance“. British Journal of Cancer. 94 (8): 1087–1092. doi:10.1038/sj.bjc.6603024. PMC 2361257. PMID 16495912.
  126. ↑ Brock MV, Hooker CM, Ota-Machida E, Han Y, Guo M, Ames S, и др. (март 2008). „DNA methylation markers and early recurrence in stage I lung cancer“. The New England Journal of Medicine. 358 (11): 1118–1128. doi:10.1056/NEJMoa0706550. PMID 18337602. S2CID 18279123.
  127. ↑ 127,0 127,1 „Potential role of HDAC inhibitors in cancer therapy: insights into oral squamous cell carcinoma“. Oral Oncology. 46 (5): 323–329. мај 2010. doi:10.1016/j.oraloncology.2010.01.009. PMID 20207580.
  128. ↑ „Prostate cancer chemopreventive activity of phenethyl isothiocyanate through epigenetic regulation (review)“. International Journal of Oncology. 37 (3): 533–539. септември 2010. doi:10.3892/ijo_00000702. PMID 20664922.
  129. ↑ „Targeting Cancer with Epi-Drugs: A Precision Medicine Perspective“. Current Pharmaceutical Biotechnology. 17 (10): 856–865. 2016-05-27. doi:10.2174/1381612822666160527154757. PMID 27229488.
  130. ↑ „Cancer treatment of the future: inhibitors of histone methyltransferases“. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 41 (1): 4–11. јануари 2009. doi:10.1016/j.biocel.2008.07.024. PMID 18773966.
  131. ↑ „A pilot pharmacokinetic study of oral azacitidine“. Leukemia. 22 (9): 1680–1684. септември 2008. doi:10.1038/leu.2008.145. PMID 18548103.
  132. ↑ „Demethylating agents in myeloid malignancies“. Current Opinion in Oncology. 20 (6): 705–710. ноември 2008. doi:10.1097/CCO.0b013e328313699c. PMC 3873866. PMID 18841054.
  133. ↑ „Activity of decitabine, a hypomethylating agent, in chronic myelomonocytic leukemia“. Cancer. 109 (4): 713–717. февруари 2007. doi:10.1002/cncr.22457. PMID 17219444.
  134. ↑ „Feasibility of allo-SCT after hypomethylating therapy with decitabine for myelodysplastic syndrome“. Bone Marrow Transplantation. 43 (11): 839–843. јуни 2009. doi:10.1038/bmt.2008.400. PMID 19151791.CS1-одржување: display-автори (link)
  135. ↑ „Hypomethylating drugs convert HA-1-negative solid tumors into targets for stem cell-based immunotherapy“. Blood. 113 (12): 2715–2722. март 2009. doi:10.1182/blood-2008-05-158956. PMID 19096014.CS1-одржување: display-автори (link)
  136. ↑ Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, Santini V, Finelli C, Giagounidis A, и др. (март 2009). „Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study“. The Lancet. Oncology. 10 (3): 223–232. doi:10.1016/S1470-2045(09)70003-8. PMC 4086808. PMID 19230772.
  137. ↑ Duvic M, Talpur R, Ni X, Zhang C, Hazarika P, Kelly C, и др. (јануари 2007). „Phase 2 trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) for refractory cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)“. Blood. 109 (1): 31–39. doi:10.1182/blood-2006-06-025999. PMC 1785068. PMID 16960145.
  138. ↑ Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, Pacheco TR, Foss FM, Parker S, и др. (јули 2007). „Phase IIb multicenter trial of vorinostat in patients with persistent, progressive, or treatment refractory cutaneous T-cell lymphoma“. Journal of Clinical Oncology. 25 (21): 3109–3115. doi:10.1200/JCO.2006.10.2434. PMID 17577020. S2CID 19558322.
  139. ↑ Cameron EE, Bachman KE, Myöhänen S, Herman JG, Baylin SB (јануари 1999). „Synergy of demethylation and histone deacetylase inhibition in the re-expression of genes silenced in cancer“. Nature Genetics. 21 (1): 103–107. doi:10.1038/5047. PMID 9916800. S2CID 25070861.
  140. ↑ „New Drug Application: Panobinostat“ (PDF). Center for Drug Evaluation and Research. U.S. Food and Drug Administration. 14 јануари 2015.
  141. ↑ „Toward the development of potent and selective bisubstrate inhibitors of protein arginine methyltransferases“. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20 (7): 2103–2105. април 2010. doi:10.1016/j.bmcl.2010.02.069. PMID 20219369.
  142. ↑ „Chemopreventive Property of a Soybean Peptide (Lunasin) That Binds to Deacetylated Histones and Inhibits Acetylation“. Cancer Research. 61. 15 октомври 2001.
  143. ↑ Brown, Robert; Strathdee, Gordon (2002-04-01). „Epigenomics and epigenetic therapy of cancer“. Trends in Molecular Medicine (англиски). 8 (4): S43–S48. doi:10.1016/S1471-4914(02)02314-6. ISSN 1471-4914. PMID 11927287.
  144. ↑ Egger, Gerda; Liang, Gangning; Aparicio, Ana; Jones, Peter A. (мај 2004). „Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy“. Nature (англиски). 429 (6990): 457–463. Bibcode:2004Natur.429..457E. doi:10.1038/nature02625. ISSN 1476-4687. PMID 15164071.
  145. ↑ Song, Sang-Hyun; Han, Sae-Won; Bang, Yung-Jue (2011-12-01). „Epigenetic-Based Therapies in Cancer“. Drugs (англиски). 71 (18): 2391–2403. doi:10.2165/11596690-000000000-00000. ISSN 1179-1950. PMID 22141383.
  146. ↑ Saleem, Mohammad (May 2015). „Epigenetic Therapy for Caner“. Pak. J. Pharm. Sci. 28 (3): 1023–1032.
  147. ↑ 147,0 147,1 „DNA Methylation as a Therapeutic Target in Cancer“. aacrjournals.org. Посетено на 21 февруари 2024.
  148. ↑ Kantarjian, Hagop; Issa, Jean-Pierre J.; Rosenfeld, Craig S.; Bennett, John M.; Albitar, Maher; DiPersio, John; Klimek, Virginia; Slack, James; de Castro, Carlos (2006-04-15). „Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes: Results of a phase III randomized study“. Cancer (англиски). 106 (8): 1794–1803. doi:10.1002/cncr.21792. ISSN 0008-543X. PMID 16532500.
Преземено од „https://mk.wikipedia.org/w/index.php?title=Епигенетика_на_ракот&oldid=5170968“