Уште во 1548 година, бил договорен неговиот брак со шкотската кралица Мери Стјуарт, која била испратена во Франција и порасналча заедно со него. Се венчале во 1558, но немале деца. Се смета дека роднините на Мери, браќата Гиз имале најголемо влијание во краткото владеење на кралот Франсоа II. Тој бил католик и бил против пртестантството.
Франсоа бил болеслив и умрел на 16 години од воспаление на увото или до менингитис. На престолот го наследил неговиот брат Шарл IX.
