Алелно исклучување

Од Википедија — слободната енциклопедија

Алелното исклучување бил процес со кој се изразувал само еден алел од генот додека другиот алел се замолчувал.[1] Овој феномен бил најзабележителен по тоа што играл улога во развојот на Б-лимфоцитите, каде што алелното исклучување овозможувало секој зрел Б-лимфоцит да изразел само еден тип на имуноглобулин. Ова последователно резултирало со тоа што секој Б-лимфоцит можел да препознаел само еден антиген.[2] Ова било значајно бидејќи ко-изразот на двата алели во Б-лимфоцитите бил поврзан со автоимунитет и производството на автоантитела.[3]

Многу регулаторни процеси можеле да доведат до алелно исклучување. Во еден пример, еден алел на генот можел да стане транскрипциски тивок, што резултирало со транскрипција и изразување само на другиот алел.[2] Ова можело делумно да биде предизвикано од намалена метилација на изразениот алел.[4] Спротивно на тоа, алелното исклучување можело да се регулира и преку асинхроно алелно преуредување.[5] Во овој случај, двата алели се транскрибирале, но само еден станувал функционален протеин.[2]

Во Б-лимфоцитите[уреди | уреди извор]

Алелното исклучување било забележано најчесто во гените за рецепторите на клеточната површина и било опширно проучувано во имуните клетки како што биле Б-лимфоцитите. Алелното исклучување на имуноглобулинските (Ig) гените од тежок ланец и лесен синџир во Б-клетките ја формирале генетската основа за присуството на само еден тип на антигенски рецептор на даден Б-лимфоцит, што било централно во објаснувањето на „една Б клетка - едно антитело „правило.[6] Променливиот домен на Б-клеточниот антиген рецептор бил кодиран од сегментите на генот V, (D) и J, чија рекомбинација довела до исклучување на алели на генот Ig. Рекомбинацијата V(D)J се случувала непрецизно, така што додека се изразувале транскриптите од двата алела, само еден можело да доведе до функционален површински антиген рецептор. Ако не се случело успешно преуредување на ниту еден хромозом, клетката умирала.

Модели[уреди | уреди извор]

Стохастички[уреди | уреди извор]

Во стохастичкиот модел, додека Ig преуредувањето се предлагало да било многу ефикасно, веројатноста за функционално алелно преуредување се претпоставувало дека била многу мала во споредба со веројатноста за нефункционално преуредување.[7] Како резултат на тоа, успешна рекомбинација на повеќе од еден функционален Ig алел во една Б клетка статистички се случувала многу ретко.[8]

Асинхрона рекомбинација[уреди | уреди извор]

Во моделите на асинхрони рекомбинации, процесот на рекомбинација се контролирал со тајминг на рекомбиназа на генот за активирање на рекомбинацијата (RAG) и пристапност на секој алел Ig во структурата на хроматин.[7]

  1. Модел на асинхрони веројатност за рекомбинација: Овој веројатен модел се потпирал на механизмите кои ја контролирале пристапноста на хроматин. Ограничената достапност на Ig-алелите поради структурата на хроматин довела до ниска ефикасност на рекомбинација затоа, веројатноста за биалелно преуредување била занемарлива.[7]
  2. Модел на асинхрона инструктивна рекомбинација: Инструктивниот модел се засновал на разликата во времето на репликација на алели, каде што алелите биле подложени на рекомбинација последователно. Во овој модел вториот алел се подложувал на преуредување само ако првото преуредување било неуспешно.[7]

Класична инхибиција на повратни информации[уреди | уреди извор]

Моделот за инхибиција на повратни информации бил сличен на режимот на асинхрона рекомбинација, но ги нагласувал механизмите кои ја одржувале асинхронијата на преуредување. Овој модел сугерирал дека рекомбинацијата што довела до функционален рецептор на површината на Б клетките ќе предизвикал серија сигнали кои ја потиснувале понатамошната рекомбинација.[9] Без овие сигнали, алелното преуредување ќе продолжело. Класичниот модел на повратни информации бил емпириски потврден со набљудуваните стапки на рекомбинација.[9]

Во гените на лесниот синџир Igκ и Igλ[уреди | уреди извор]

Алелното исклучување на гените на лесниот ланец Igκ и Igλ било процес кој бил контролиран со моноалелно започнување на V(D)J рекомбинација. Додека било малку познато за механизмот што водел до алелно исклучување на гените Igλ, локусот Igκ генерално се инактивирал со бришење на егзонот Cκ посредувано од RAG. Чекорот на рекомбинација V(D)J бил случаен и неспецифичен процес кој се јавувал еден по еден алел каде што сегментите V, (D) и J се преуредувале за да ја кодирале променливата област, што резултирало со дел од функционални гени со продуктивен V(D)J регион.[10] Алелното исклучување потоа се спроведувало преку инхибиција на повратни информации каде што функционалниот Ig ген го инхибирал V(D)J преуредувањето на вториот алел. Додека овој механизам за повратни информации главно се постигнувал преку инхибиција на сопоставувањето на V и DJ сегментите, намалувањето на регулацијата на транскрипцијата и потиснувањето на пристапноста на RAG исто така играло улога.[11]

Во сензорни неврони[уреди | уреди извор]

Вомероназалните сензорни неврони се наоѓале во вомероназалниот орган на основата на носната преграда и нивната специјалност била детекција на феромон.[12][13][14][15][16][17] Вомероназален рецептор, V1R, покажал алелно исклучување. Кога се изразувал ген на рецепторот V1R, рецепторот за мирис давал негативна повратна информација што ја спречувала транскрипцијата на други гени на рецепторот V1R.[12][13][14][15] Кај глувците вомероназални сензорни неврони, егзогената транскрипција на секвенцата за кодирање на миризливи рецептори од промотер V1R можела да спречи транскрипција на ендогени V1R гени.[12][13][14][15] Тие, исто[12] добиле податоци кои ја поддржувале моноалелната експресија на алелите V1rb2 mv и V1rb2 vg и моногенската експресија на локусот V1rb2.[12]

Моноалелната експресија била пронајдена и кај гените за миризливи рецептори на глувците во миризливите сензорни неврони.[13][14][15] Регионот на ДНК со дејство на цис го контролирал активирањето на генскиот кластер на олфакторни рецептори и резултирал со моногена експресија на еден ген за олфакторни рецептори.[13][14][15] Нарушувањето или бришењето на изразениот кодирање регион резултирало со изразување на втор ген за миризливи рецептори.[14] Врз основа на ова, тие[14] претпоставиле дека за да се спровело „правилото еден рецептор-еден неврон“ (Serizawa et al, 2003[14]), било неопходно случајно активирање на еден ген за миризливи рецептори и негативни повратни информации од изразениот генски производ.[13][14][15]

Неодамнешно истражување[уреди | уреди извор]

Интрацелуларната GATA3 експресија била клучна компонента на алелното исклучување на рецепторот на Т-клетките бета (TCR𝛽) во клетките на цицачите.[13][14][15][18][19] GATA3 трансгенската прекумерна експресија со зголемување од 2,5 до 5 пати делумно поради Gata3 транскрипциската активација од моноалелна во биалелна примарно резултирала со рекомбинирање на двата алели на TCR𝛽.[13] Интрацелуларната GATA3 експресија можела да ги подели популациите на незрели тимоцити од див тип.[13][14][15][18][19] Иако клетките без оглед на нивото на изразување GATA3 дале функционални TCR𝛽 секвенци, имало речиси единствена рекомбинација на еден Tcrb локус во слабо изразените GATA3 клетки и постојана рекомбинација на двата алели во високо изразените GATA3 клетки.[13]

V𝛽 Рекомбинираните сигнални секвенци (RSS) со слаби квалитети ја потиснале експресијата на еден алел на два TCR𝛽 гени.[20][21] Овие неквалитетни V𝛽 RSS ги намалиле шансите за возводно V𝛽 и V31 рекомбинација на истиот алел, што пак овозможило моноалелно склопување и изразување на функционалните TCR𝛽 гени.[20][21] Сепак, неквалитетните V𝛽 RSS веројатно немало да резултирале само со моногена TCR𝛽 експресија и можеби вклучувале други епигенетски процеси.[20][21] RSS бил вклучен во моногенското склопување и изразување на TCR𝛽 гени на цицачите и можело да биде вклучено и во други гени поврзани со TCR на цицачите.[20] Нискоквалитетните цели на V𝛽 рекомбиназа случајно го ограничувале производството на две функционални преуредувања што наметнувало TCR𝛽 алелно исклучување.[21]

Наводи[уреди | уреди извор]

  1. ↑ Korochkin LI, Grossman A (1981). „The Phenomenon of Allelic Exclusion“. Gene Interactions in Development. Monographs on Theoretical and Applied Genetics. 4. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. стр. 108–124. doi:10.1007/978-3-642-81477-8_4. ISBN 978-3-642-81479-2.
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 „Epigenetic regulation of monoallelic rearrangement (allelic exclusion) of antigen receptor genes“. Frontiers in Immunology. 5: 625. December 2014. doi:10.3389/fimmu.2014.00625. PMC 4257082. PMID 25538709.
  3. ↑ „Dual immunoglobulin light chain B cells: Trojan horses of autoimmunity?“. Current Opinion in Immunology. 27: 53–9. April 2014. doi:10.1016/j.coi.2014.01.012. PMC 3972342. PMID 24549093.
  4. ↑ Schroeder HW, Imboden JB, Torres RM (2019-01-01). „Chapter 4: Antigen Receptor Genes, Gene Products, and Coreceptors“. Во Rich R, Fleisher TA, Shearer WT, Schroeder HW (уред.). Clinical Immunology (англиски) (Fifth. изд.). London: Elsevier. стр. 55–77.e1. doi:10.1016/b978-0-7020-6896-6.00004-1. ISBN 978-0-7020-6896-6.
  5. ↑ „Regulation of T cell receptor beta allelic exclusion at a level beyond accessibility“. Nature Immunology. 6 (2): 189–97. February 2005. doi:10.1038/ni1157. PMID 15640803.
  6. ↑ Burnet FM (1959). The clonal selection theory of acquired immunity. Nashville, Temessee: Vanderbilt University Press. doi:10.5962/bhl.title.8281.
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 7,3 „Allelic exclusion of immunoglobulin genes: models and mechanisms“. Immunological Reviews. 237 (1): 22–42. September 2010. doi:10.1111/j.1600-065x.2010.00935.x. PMC 2928156. PMID 20727027.
  8. ↑ „Aberrant rearrangements contribute significantly to the allelic exclusion of immunoglobulin gene expression“. Nature. 290 (5805): 372–8. April 1981. Bibcode:1981Natur.290..372C. doi:10.1038/290372a0. PMID 6783959.
  9. ↑ 9,0 9,1 „Immunoglobulin Heavy Chain Variable, Diversity, and Joining Region Gene Rearrangement“. National Cancer Institute Thesaurus.
  10. ↑ „The lingering enigma of the allelic exclusion mechanism“. Cell. 118 (5): 539–44. September 2004. doi:10.1016/j.cell.2004.08.023. PMID 15339659.
  11. ↑ „Antigen receptor allelic exclusion: an update and reappraisal“. Journal of Immunology. 185 (7): 3801–8. October 2010. doi:10.4049/jimmunol.1001158. PMC 3008371. PMID 20858891.
  12. ↑ 12,0 12,1 12,2 12,3 12,4 „A common gene exclusion mechanism used by two chemosensory systems“. The European Journal of Neuroscience. 29 (4): 671–8. February 2009. doi:10.1111/j.1460-9568.2009.06630.x. PMC 3709462. PMID 19200072.
  13. ↑ 13,00 13,01 13,02 13,03 13,04 13,05 13,06 13,07 13,08 13,09 „Monoallelic expression of olfactory receptors“. Annual Review of Cell and Developmental Biology. 31 (1): 721–40. 2015-11-13. doi:10.1146/annurev-cellbio-100814-125308. PMC 4882762. PMID 26359778.
  14. ↑ 14,00 14,01 14,02 14,03 14,04 14,05 14,06 14,07 14,08 14,09 14,10 „Negative feedback regulation ensures the one receptor-one olfactory neuron rule in mouse“. Science. 302 (5653): 2088–94. December 2003. Bibcode:2003Sci...302.2088S. doi:10.1126/science.1089122. PMID 14593185.
  15. ↑ 15,0 15,1 15,2 15,3 15,4 15,5 15,6 15,7 „A feedback mechanism regulates monoallelic odorant receptor expression“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (4): 1069–74. January 2004. Bibcode:2004PNAS..101.1069L. doi:10.1073/pnas.0307986100. PMC 327152. PMID 14732684.
  16. ↑ „Gene switching and the stability of odorant receptor gene choice“. Cell. 117 (6): 801–15. June 2004. doi:10.1016/j.cell.2004.05.015. PMID 15186780.CS1-одржување: display-автори (link)
  17. ↑ „Mutually exclusive expression of odorant receptor transgenes“. Nature Neuroscience. 3 (7): 687–93. July 2000. doi:10.1038/76641. PMID 10862701.CS1-одржување: display-автори (link)
  18. ↑ 18,0 18,1 „From the cradle to the grave: activities of GATA-3 throughout T-cell development and differentiation“. Immunological Reviews. 238 (1): 110–25. November 2010. doi:10.1111/j.1600-065X.2010.00954.x. PMC 2965564. PMID 20969588.
  19. ↑ 19,0 19,1 „GATA3 and the T-cell lineage: essential functions before and after T-helper-2-cell differentiation“. Nature Reviews. Immunology. 9 (2): 125–35. February 2009. doi:10.1038/nri2476. PMC 2998182. PMID 19151747.
  20. ↑ 20,0 20,1 20,2 20,3 „Inefficient V(D)J recombination underlies monogenic T cell receptor β expression“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 117 (31): 18172–18174. August 2020. Bibcode:2020PNAS..11718172W. doi:10.1073/pnas.2010077117. PMC 7414081. PMID 32690689.
  21. ↑ 21,0 21,1 21,2 21,3 „Poor quality Vβ recombination signal sequences stochastically enforce TCRβ allelic exclusion“. The Journal of Experimental Medicine. 217 (9). September 2020. doi:10.1084/jem.20200412. PMC 7478721. PMID 32526772.
Преземено од „https://mk.wikipedia.org/w/index.php?title=Алелно_исклучување&oldid=5190210“