Варфарин
Варфаринот (трговско име Кумадин, анг. Coumadin) е хирална активна состојка од групата 4-хидроксикумарини, кои пак, како антагонисти на витамин К припаѓаат на групата на антикоагулантни средства (антикоагуланси), т.е. средства за спречување на згрутчување на крвта.
Медицинската употреба на варфаринот е почеста во САД, додека во Европа во поголема мера се употребува кумаринот фенпрокумон. Мешање на двата препарати не е препорачливо поради многу различните полуживоти.
Хемиско претставување и добивање
Варфаринот се произведува со реакција на 4-хидроксикумарин со бензилиденацетон во хемиската реакција наречена Михаелова-адиција . Синтетичкиот пат го дава рацематот.[1]
Стереохемија
Варфарин содржи еден стереоцентар и се состои од два енантиомери. Се работи за рацемат, т.е. 1:1 мешавина од (R) и (S) форма:[2]
| Енантиомери на варфарин | |
|---|---|
-Warfarin_Structural_Formula_V1.svg) ( R )-варфарин |
-Warfarin_Structural_Formula_V1.svg) ( S )-варфарин |
Дејство
Варфаринот е индиректен антагонист на витамин К и делува како фенпрокумон со инхибиција на карбоксилацијата на факторите на коагулација II, VII, IX, X и белковините C и S.[3] Дејството на варфарин може да значително да варира од пациент до пациент, 25% од разликите во ефективноста може да се објаснат со полиморфизмите на генот VKORC1; дополнителни 10% поради полиморфизми на цитохром P450 ( CYP2C9 ). Ова објаснува зошто Афроамериканците помалку реагираат на варфарин отколку Азиските Американци.[4] Генетските варијации во друг цитохром P450 (CYP4F2) објаснуваат уште дополнителни 8% од варијабилните одговори на пациентите на варфарин.[5]
Поради големата варијабилност во ефективната доза кај различни пациенти, неопходни се редовни тестови за коагулација за прилагодување на дозата за да се обезбеди оптимална ефикасност на лекот и да се избегнат несаканите несакани ефекти. Една од тешкотиите овде е тесниот терапевтски опсег на варфарин: дури и мало предозирање може да доведе до крварење, а ако дозата е премногу ниска, лекот не е ефикасен и постои ризик од формирање на тромб. Индивидуално оптималната доза зависи од различни параметри на пациентот како што се возраста, индексот на телесна маса, полот и генетските фактори.
Варфаринот речиси целосно се апсорбира, како и фенпрокумонот, има голем удел на врзување за плазмени белковини. Се метаболизира во црниот дроб (т.е. преку црниот дроб), а се излачува преку жолчката. Полуживотот на елиминација е скратен во споредба со фенпрокумонот и е околу 38 до 50 часа.
Несакани ефекти
Најчестиот и најважен несакан ефект е крварењето. Ризикот од крварење се зголемува со намалувањето на вредноста на Quick. Често доаѓа до крварење од носот (епистакса), гастроинтестиналниот тракт, мозокот, надбубрежната жлезда или мрежницата.
Ретки несакани ефекти вклучуваат уртикарија, екцем и реверзибилно (повратно) дифузно опаѓање на косата.
Парадоксално, друг несакан ефект се тромбоемболичните компликации, кои главно се јавуваат во првите 30 дена од почетокот на примање на лекот. Ова се случува затоа што синтезата на белковината S и белковината Ц, кои имаат антикоагулантни ефекти, е исто така е инхибирана.[6]
Поради високото врзување за плазмените белковини, кумарините имаат интеракција со многу други активни супстанции. Можните интеракции мора секогаш да се земаат предвид при препишување на лекот поради сериозноста на можните компликации.
Наводи
- ↑ A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances – Synthesis, Patents, Applications. 4. Auflage. Thieme-Verlag, Stuttgart 2001, ISBN 1-58890-031-2.
- ↑ Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Auflage 57. Rote Liste Service GmbH, Frankfurt am Main, 2017, ISBN 978-3-946057-10-9, S. 226.
- ↑ Jörg Braun (2016), S. 558.
- ↑ M. J. Rieder, A. P. Reiner, B. F. Gage, D. A. Nickerson, C. S. Eby, H. L. McLeod, D. K. Blough, K. E. Thummel, D. L. Veenstra, A. E. Rettie: Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. In: N Engl J Med. 352, 2005, S. 2285–2293. PMID 15930419.
- ↑ M. D. Caldwell u. a.: Архивирано на {{{2}}}. In: Blood. 111 (8), 2008, S. 4106–4112. PMID 18250228.
- ↑ L. Azoulay, S. Dell Aniello, T. A. Simon, C. Renoux, S. Suissa: Initiation of warfarin in patients with atrial fibrillation: early effects on ischaemic strokes. In: European Heart Journal. 35 (28), 2013, S. 1881–1887, doi:10.1093/eurheartj/eht499.