Инсулински рецептор

Од Википедија — слободната енциклопедија
Прејди на прегледникот Прејди на пребарувањето

Инсулинскиот рецептор (IR) (ген: INSR) е мембрански протеин и рецептор на кој се врзува хормонот инсулин, односно рецепторот преку кој инсулинот го постигнува своето биолошко дејство. Инсулинскиот рецептор е продуциран во сите хордови животни и во речиси сите клетки во организмот, но во различен број. На пример, црвените крвни клетки - еритроцитите експримираат самно неколку стотина рецептори на својата површина, додека клетките на црниот дроб и масното ткиво неколку стотици илјади.

Мутации во INSR-генот се одговорни за наследна инсулинска резистентност, Rabson-Mendenhall-синдромот, Donahue-синдромот, инсулин-независен дијабетес мелитус, фамилијарна хипогликемија и дијабетес мелитус со Acanthosis nigricans.

Структура[уреди | уреди извор]

Инсулинските рецептори се локализирани на клеточната мембрана и со тоа припаѓаат во групата на трансмембрански рецептори односно интегрални мембрански протеини.

Кај инсулинскиот рецептор се работи за хетеротетрамер, составен од 2 α- и 2 β субединици: алфа субединицата е целосно екстраклеточно поставена, додека бета субединицата поседува екстраклеточен, трансмембрански и поголем цитозолен домен. Алфа и бета субединиците се поврзани меѓусебно преку ковалентни дисулфидни мостови. Бета субединиците поседуваат во својот цитозолен домен тирозин-киназна (ензимска) активност. Тоа значи дека тие се способни за фосфорилирање на тирозински остатоци. Притоа, фосфатната група која се користи за фосфорилирање потекнува од ATP-молекул (аденозин трифосфат).[1]

Врзување на инсулин и автофосфорилација[уреди | уреди извор]

Шема на активирање на рецепторот на инсулин

Со врзувањето на молекулата на инсулин за алфа субединицата, настануваат промени во конформацијата на рецепторот. Двете β-подединици се приближуваат едни кон други и се фосфорилираат едни со други. Овој процес на взаемно фосфорилирање се нарекува транс-автофосфорилација. Киназните домени на β подединиците подлежат конформациска промена како резултат на фосфорилација и со тоа преминуваа во активна форма, т.е. доаѓа до активирање на киназната активност.[1]

Со воспоставување на активна тирозин-киназната активност, неколку тирозински остатоци од цитозолниот домен на рецепторот во близина на тирозин-киназните домени бидуваат фосфорилирани, така што во фосфорилирана форма тие стануваат врзувачки места за други интраклеточни протеини (на пример инсулин-рецептор супстратот, IRS). IRS протеините се т.н. адапторни протеини кои посредуваат помеѓу инсулинскиот рецептор и протеинот, кој понатаму ќе ја проследи сигналната каскада (на пр. ензимот фосфоинозид киназа-3).[1]

По неколку минути од активирањето на инсулинскиот рецептор и инцирањето на интраклеточната сигнална каскада, доаѓа до ендоцитоза на комплексот од инсулин-инсулински рецептор преку процес на рецептор-посредувана ендоцитоза. Инсулинскиот рецептор најчесто повторно се рециклира на клеотчната површина, додека инсулинот останува во внратешноста на клетката и се разградува.[2][3]

Врзувањето на инсулинот за неговиот инсулински рецептор предизвикува активирање на каскада на последователни кинази односно каскада на фосфорилации, кои се дел од различни сигнални патишта во клетката.[1]

Активирани сигнализирачки патеки[уреди | уреди извор]

Инсулинскиот сигнал е поврзан со различни интраклеточни сигнални каскади. Овие сигнални патишта активираат широк спектар на ефекторни процеси во клетката, како што се на пример брзо превземање на глукоза во клетката, синтеза на липиди и протеини, како и генска експресија на протеини и ензими поврзани со метаболизмот на јаглехидратите, протеините и липидите.[4]

Каскада на МАП-киназа[уреди | уреди извор]

Овој сигнален пат ја активира синтезата на протеини преку фосфорилација на SHC-трансформирачкиот протеин, како и преку SOS-Grb2-модулираното активирање на Ras и последователно на Raf, а потоа и на каскадата на MAP-кинази.[5][6][7]

Каскада на инсулин-рецептор-супстрат (IRS-каскада)[уреди | уреди извор]

Инсулин-рецептор супстрат (IRS) каскадата

Преку т.н. IRS-адапторни протеини доаѓа до активирање на фосфоинозитид-3-киназата, што пак води до активирање на PI3-каскадата преку која се активира ензимот протеин киназа Б (PKB или Akt). Протеин киназата Б понатаму фосфорилира неколку целни ефекторни протеини. Со фосфорилацијата на ензимот гликоген синтаза киназа 3 (GSK-3), тој преминува во неактивна форма (со фосфорилација GSK-3 се инактивира), при што со тоа изостанува фосфорилацијата на ензимот UDP-гликоген синтаза, а изостанатото фосфорилирање на овој ензим значи дека тој останува во активна форма и нето активноста на овој ензим во клетката е засилена. Можна фосфорилација на инсулин-стимулираната белковинска киназа (ISPK, RSK2) доведува да ISPK премине во активна форма со што овој ензим понатаму преку фосфорилирање ја активира белковинската фосфатаза PP1G. PP1G го дефосфорилира ензимот гликоген фосфорилаза, кој со тоа преминува во неактивна форма (отстранувањето на фосфатот ја инактивира фосфорилазата). Преку овој процес глукозата (при висока обезбеденост со енергија) се насочува кон складирање во форма на гликоген.[7][8]

Ензимот протеин киназа Б (PKB) исто така е дел од сигналниот пат кој доведува до фузионирање на везикули кои носат GLUT-4 транспортни протеини со клеточната мембрана во мускулните и клетките на масното ткиво. Со фузионирање на овие везикули, доаѓа до вградување на GLUT-4 транспортните протеини во клеточната мембрана со што се овозможува рапидно превземање на глукозата во клетката. За активирање на GLUT-4 постои и друг пат.[7]

Сигнална каскада преку SH2-адапторни протеини[уреди | уреди извор]

Фосфорилацијата на SH2 адаптерниот протеин 2 (APS) и понатамошното активирање на Cbl, GRF2, Tc10, CIP4 / 2 доведува до засилување на мобилизацијата на везикулите на GLUT4 и нивното вградување во клеточната мембрана со последователно масивно превземање на глукозата во клетката.[7]

Наведените сигнални патеки доведуваат до пад на нивото на гликоза во крвта преку:

  • Поттикнување на превземањето на глукозата (преку транслокација на GLUT4 на површината на клетката)
  • Потткикнување на складирањето на глукоза ( синтеза на гликоген) во црниот дроб и мускулите

Овој сигнал е поддржан со вклучување на патишта кои трошат глукоза. Други начини кои го подржуваат глукоза-снижувачкиот ефект е инхибиција на метаболни патишта кои обезбедуваат односно продуцираат и ослободуваат глукоза (ендогена продукција на глукоза), како што е на пример разградбата на секундарниот гласник cAMP преку ензимот фосфодиестераза (PDE).

Рециклирање на интернализираниот рецептор[уреди | уреди извор]

Инсулинскиот рецептор врзан за инсулинот по одредено време од врзувањето и активирањето на сигналната каскада се интернализира во клетката како комплекс од инсулин и инсулински рецептор. Комплексот од инсулин-инсулински рецептор по едноцитозата се наоѓа во цитозолот на клетката, најпрвио на новоформирани ендоцитоски везикули, кои понатаму фузионираат со ран ендозом. Во раниот ендозом започнува ензиматска разградба на инсулинот уште додека тој е уште врзан за рецепторот. Со зреењето на раниот ендозом, pH вредноста во ендозомот опаѓа, а киселата средина доведува до дисоцирање (одвојување) на инсулинот од инсулинскиот рецептор. Откако инсулинот се одвоил од рецепторот со што активирањето на рецепторот изостанува, ензими наречени протеин-тирозин кинази сега се во состојба да го дефосфолизираат рецепторот. Инсулинскиот рецептор во најголем дел се рециклира и повторно се вградува на клеточната мембрана, додека инсулинот останува во ендозомот, каде со одвива негова понатамошна разградба. Како последен чекор во разградбата на инсулинот е спојувањето на ендозомот со лизозом и комплетна ензиматска разградба на инсулинот до аминокиселини. Иако најголемиот дел од инсулинските рецептори се рециклираат, дел од нив се транспортираат до лизозмите за разградба.

Поединечни докази[уреди | уреди извор]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 Stryer, Biochemie (6. Aufl.), Spektrum-Verlag
  2. AP Bevan/reactome.org: Internalisation of the insulin receptor
  3. AP Bevan/reactome.org: Insulin receptor recycling
  4. Saltiel AR, Kahn CR: Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism Nature. 2001 Dec 13;414(6865):799-806. PMID 11742412
  5. reactome.org: SHC-related events triggered by IGF1R
  6. Nasi/Annibali/reactome.org: ERK/MAPK targets
  7. 7,0 7,1 7,2 7,3 KEGG: Insulin Signaling pathway
  8. reactome.org: IRS-related events triggered by IGF1R