ABC транспортер

Од Википедија — слободната енциклопедија
Прејди на прегледникот Прејди на пребарувањето
ABC транспортер
1l7v opm.png
Транспортер на витамин Б12, BtuCD PDB 1l7v
Назнаки
Симбол ABC_tran
Pfam PF00005
InterPro IPR003439
PROSITE PDOC00185
SCOP 1b0u
SUPERFAMILY 1b0u
TCDB 3.A.1
OPM-суперсемејство 17
OPM-белковина 3g5u
Липидна флипаза MsbA
Комплекс на молибдатниот транспортер AB2C2, во отворена состојба

ABC транспортери (од анг. ATP-binding cassette transporters – ATP-врзувачки касетни транспортери) се членови на суперфамилија на транспортни системи, која е една од најголемите и веројатно една од најстарите фамилии со претставници во сите колена на живиот свет, од прокариоти па сѐ до човекот.[1][2]

ABC транспортерите често се изградени од повеќе подединици, од кои една или две се трансмембрански протеини и една или две се мембрански-асоцирани ATPази. ATPазните подединици ја користат енергијата од врзувањето и хидролизата на ATP за да ја покренат транслокацијата на различни супстрати низ мембраната, без разлика дали е за внесување или изнесување на супстратот.

Повеќето, но не сите, системи за внесување имаат и екстрацитоплазматски рецептор кој го врзува супстратот. Некои хомологни ATPази учествуваат во процеси кои не се поврзани со транспорт, како што се на пример транслацијата на РНК и поправката на ДНК.[3][4] ABC транспортерите се класифицираат во ABC суперфамилијата на протеини, врз основа на секвенцата и организацијата на нивните ATP-врзувачки касетни (ABC) домени, иако нивните интегрални мембрански домени еволуирале независно едни од други неколку пати во еволуционата историја на животот, што ги прави да припаѓаат на различни протеински фамилии. Интегралните мембрански протеини на ABC експортерите (изнесувачите) еволуирале независно едни од други најмалку трипати во историјата на животот.[5] Врз основа на нивните тродимензионални структури со висока резолуција, веројатно е дека интегралните мембрански протеини на ABC импортерите (внесувачите) еволуирале независно едни од други најмалку трипати.[6] ABC импортерите во клетката внесуваат разни молекули, како што се: хранливи материи, биосинтетски прекурсори, витамини, метални јони; додека ABC експортерите изнесуваат од клетката стероли, липиди, ксенобиотици и голем број на примарни и секундарни метаболити. Високото ниво на експресија на гените кои кодираат некои од овие експортери и кај прокариотските и кај еукариотските организми (вклучувајќи го и човекот) резултира со развој на резистентност кон многу лекови, како што се антибиотици и антиканцерогени лекови.

Досега се карактеризирани стотици ABC транспортери и кај прокариотите и кај еукариотите.[7] Бидејќи ABC гените, кои кодираат за овие протеини, се од клучно значење за многу клеточни процеси, мутациите кои се јавуваат кај нив може да резултираат со тешки генетски заболувања.[8] Кај човекот има 48 гени кои кодираат за ABC транспортери. Мутациски промени на повеќето од нив може да резултираат со тешки заболувања како што се: цистична фиброза, адренолеукодистрофија, Штаргардтова болест, тумори резистентни на антиканцерогени лекови, сидеробластна анемија, атаксија, итн.[7] ABC транспортерите се исто така одговорни за резистентност кон повеќе лекови; на пример, кога се јавува многу висока експресија на ABC гените во туморските клетки, тие стануваат резистентни на многу антиканцерогени лекови.[9]

Содржина

Функција[уреди | уреди извор]

ABC транспортерите ја користат енергијата на врзување и хидролиза на ATP за транспорт на различни супстрати низ клеточните мембрани. Тие можат да се поделат во три главни функционални категории. Кај прокариотите, импортерите посредуваат во внесувањето на хранливи материи (нутриенси) во клетката. Супстратите кои се внесуваат се: јони, аминокиселини, шеќери, пептиди и други главно хидрофилни молекули. Мембранскиот регион на ABC транспортерот го штити хидрофилниот супстрат од мембранските липиди и на тој начин му овозможува непопречен пат низ мембраната. Еукариотските организми не поседуваат импортери, но тие поседуваат експортери, кои се присутни и кај прокариотите, а функционираат како пумпи кои исфрлаат токсични материи и лекови од клетката. Кај Грам-негативните бактерии, експортерите служат и за транспорт на липиди и некои полисахариди од цитоплазмата во периплазмата. Третата подгрупа на ABC протеини не играат улога на транспортери туку се вклучени во процесите на транслација и поправка на оштетувања кај ДНК.[3]

Функција кај прокариотите[уреди | уреди извор]

Бактериските ABC транспортери се неопходни за одржување на вијабилноста на клетката, а кај патогените видови и за нивна вирулентност и патогеност.[3] На пример, ABC системите за внесување на железни јони кај бактериите се битни ефектори на вирулентност.[10] Патогените бактерии користат сидерофори, како што е ентеробактинот, за да го врзат железото кое е во комплекс со високоафинитетни железо-врзувачки протеини или еритроцити. Сидерофорите се органски молекули кои го хелираат железото со многу висок афинитет. Нив ги излачува бактериската клетка во околината богата со железо, по што ги реапсорбира во облик на сидерофор-железен комплекс преку посебни ABC транспортни системи. Кај бактеријата Agrobacterium tumefaciens, генот chvE-gguAB кодира импортери за глукоза и галактоза, кои исто така се поврзани со вирулентноста на овој вид.[11][12] ABC транспортерите се толку битни за опстанокот на клетката што тие функционираат како протеински системи кои се спротивставуваат на разни видови на непожелни промени и дисбаланси кои може да се случат во клетката. На пример, при летално зголемување на осмотскиот притисок во клетката, се активираат осмо-сензорни ABC транспортери кои посредуваат во внесувањето на растворливи супстанци.[13] Покрај тоа што учествуваат во транспортот на материи, некои бактериски ABC протеини можат да бидат вклучени и во регулација на неколку физиолошки процеси.[3]

Бактериските експортни системи изнесуваат од клетката разни супстрати: градбени компоненти на клеточниот ѕид (липополисахариди, теихонски киселини), протеини инволвирани во бактериска патогенеза (пр. хемолиза, хем-врзувачки протеин и алкална протеаза), хидролитички ензими, протеини на S-слојот, токсини, антибиотици, бактериоцини, сидерофори, итн.[14] Тие исто така играат значајни улоги и во биосинтетски патишта, вклучувајќи ја биосинтезата на екстрацелуларните полисахариди[15] и биогенезата на цитохромите.[16]

Функција кај еукариотите[уреди | уреди извор]

Иако повеќето еукариотски ABC транспортери се експортери, некои не се директно вклучени во транспортот на супстратите. Кај трансмембранскиот регулатор на цистична фиброза (CFTR, од анг. cystic fibrosis transmembrane regulator), хидролизата на ATP е поврзана со отворањето и затворањето на јонските канали кои ги носи самиот ABC протеин.[4]

ABC транспортерите кај човекот се поврзани со повеќе болести кои настануваат како резултат на полиморфизми во ABC гените, а ретко поради целосното губење на функцијата на еден ABC протеин.[17] Вакви заболувања вклучуваат Менделови болести и комплексни генетски нарушувања, како што се: цистична фиброза, адренолеукодистрофија, Штаргардтова болест, Тангиерска болест, имунолошка дефициентност, прогресивна фамилијална интрахепатична холестаза, синдром на Дабин-Џонсон, Pseudoxanthoma elasticum, перзистентна хиперинсулинемична хипогликемија во детството поради фокална аденоматозна хиперплазија, X-поврзана сидеробластна анемија, макуларна дегенерација поврзана со возраст, фамилијална хипоапопротеинемија, Retinitis pigmentosum, корнеална дистрофија и други.[4] ABCB (MDR/TAP) фамилијата кај човекот е одговорна за резистентност кон повеќе лекови (MDR, од анг. multiple drug resistance). ABCB1 или MDR1 P-гликопротеинот е вклучен и во други биолошки процеси, главно за транспорт на липидни молекули. Тој посредува во секреција на стероидниот хормон алдостерон, кого го излачуваат адреналните жлезди, а се покажало дека неговата инхибиција ја спречува миграцијата на дендритичните имуни клетки,[18] веројатно како резултат на транспортот на тромбоцит-активирачкиот фактор. Познато е дека ABCB1 посредува во транспортот на кортизол и дексаметазон, но не и на прогестерон во ABCB1 трансфектираните клетки. MDR1 исто така може да транспортира холестерол, кратковерижни и долговерижни аналози на фосфатидилхолин (PC), фосфатидилетаноламин (PE), фосфатидилсерин (PS), сфингомиелин (SN) и глукозилцерамид (GlcCer). Мултиспецифичниот транспорт на разновидни ендогени липиди преку MDR1 транспортерот може да влијае на трансдвослојната дистрибуција на липидите, главно на липидните молекули кои се повеќе застапени во внатрешниот слој од мембраната, како што се PS и PE.[17]

Во поново време, покажано е дека ABC транспортерите се застапени во плацентата, каде веројатно играат заштитна улога, штитејќи го фетусот во развој од штетното дејство на ксенобиотици.[19]

Структура[уреди | уреди извор]

Структура на ABC импортер: BtuCD со врзувачки протеин (PDB: 2qi9 )
Структура на ABC експортер: Sav1866 со врзан нуклеотид (PDB: 2onj )

Заедничката карактеристика на сите ABC транспортери е што тие се состојат од два посебни домена, трансмембрански домен (TMD) и нуклеотид-врзувачки домен (NBD).[20] TMD е изграден од алфа хеликси кои се вградени во фосфолипидниот двослој на мембраната. Овој домен препознава мноштво на супстрати и подлежи на конформациски промени преку кои е овозможен транспорт на овие супстрати низ мембраната. Аминокиселинската секвенца и архитектурата на TMD е променлива, што ја одразува хемиската разновидност на супстратите кои биваат транслоцирани. NBD, или ATP-врзувачкиот касетен (ABC) домен, се наоѓа во цитоплазмата и, за разлика од TMD, има високо сочувана аминокиселинска секвенца. NBD го содржи активното место за врзување на молекула на ATP.[21] Кај најголемиот број на експортери, N-терминалниот трансмембрански домен и C-терминалниот ABC домен се споени во еден полипептиден ланец, кој е организиран во редоследот TMD-NBD-TMD-NBD. Импортерите, пак, имаат обратна организација, NBD-TMD-NBD-TMD, при што ABC доменот е N-терминален, а TMD е C-терминален.[3][4]

Структурната архитектура на ABC транспортерите се состои од минимум два TM домена и два NB домена. Можат да бидат искомбинирани четири индивидуални полипептидни ланци (два TMD и два NBD) за формирање на целосен транспортер, како кај BtuCD импортерот на E. coli кој учествува во внесувањето на витамин Б12.[22][23] Поголемиот број на експортери, како што е Sav1866[24] кај S. aureus, кој изнесува повеќе лекови, се изградени од хомодимери, кој се состои од два полутранспортери, односно мономери, составени од еден TMD споен со еден NBD. За да протеинот биде функционален, најчесто е неопходно транспортерот да биде целосен. Одделни ABC транспортери поседуваат додатни елементи кои допринесуваат во регулаторната функција на оваа класа на протеини. Така, импортерите поседуваат врзувачки протеин (BP, од анг. binding protein) со висок афинитет, кој специфично се врзува за супстратот во периплазмата, по што го испорачува на соодветниот ABC транспортер. Експортерите, пак, немаат врзувачки протеин, но поседуваат интрацелуларен домен (ICD) кој се надоврзува на трансмембранските хеликси и на ABC доменот. Се смета дека ICD е одговорен за комуникација помеѓу TMD и NBD.[21]

Трансмембрански домен (TMD)[уреди | уреди извор]

Мнозинството на ABC транспортери имаат трансмембрански домен кој се состои од вкупно 12 алфа хеликса, со шест алфа хеликса по мономер. Бидејќи TM домените се структурно разновидни, индивидуалните транспортери имаат различен број на алфа хеликси (помеѓу 6 и 11). TM домените се категоризирани во три посебни сета на набори (анг. folds): тип I ABC импортер, тип II ABC импортер и ABC експортер. Класификацијата на наборите на импортерите е базирана на детална карактеризација на нивните секвенци.[21] Тип I ABC импортер наборот првично бил забележан во ModB TM подединицата на транспортерот на молибдатни јони.[25] Овој дијагностички набор исто така е присутен и во MAIF и MAIG TM подединиците на MAIFGK2[26] и MetI транспортерот.[27] Кај MetI транспортерот, минимален сет од пет трансмембрански алфа хеликси го сочинуваат овој мотив, додека кај ModB и MAIG присутен е еден дополнителен алфа хеликс. Општата организација на овој мотив е „горе-долу“ топологија на ТМ2-5 хеликсот кој ја обиколува транслокационата стаза и ТМ1 хеликсот обвиткан околу надворешната мембранска површина и е во контакт со другите ТМ хеликси. Тип II ABC импортерскиот мотив е забележан во дваесет ТМ хеликсните домени на BtuCD[22] и во Hi1471,[28] хомологниот транспортер од Hemophilus influenzae. Кај BtuCD пакувањето на алфа хеликсите е комплексно. Често ТМ2 хеликсот зазема позиција низ центарот на подединицата, каде е обиколен со други хеликси. ТМ5 и ТМ10 хеликсите се лоцирани на ТМD интерфејсот. Кај ABC експортерите, регионот кој ја премостува мембраната е организиран во две „крила“ кои се состојат од хеликсите ТМ1 и ТМ2 од едната подединица и ТМ3-6 од другата подединица, во аранжман на доменска размена. Често се случува хеликсите ТМ1-3 да се сродни со хеликсите ТМ4-6 во смисла на приближната двојна ротација околу оската во рамнината на мембраната.[21]

Нуклеотид-врзувачки домен (NBD)[уреди | уреди извор]

Структура на NBD на ABC транспортерите со врзан нуклеотид (PDB: 2onj ). Линеарниот приказ на протеинската секвенца погоре ги покажува релативните позиции на сочуваните аминокиселински мотиви во структурата (боите се совпаѓаат со 3D структурата).

ABC доменот се состои од два поддомена, централен каталитички домен, кој наликува на RecA-сличните ATPазни мотори, и помал, структурно разновиден, алфа-хеликсен поддомен, кој единствено се среќава кај ABC транспортерите. Поголемиот домен типично се состои од две бета плочи и шест алфа хеликса, каде е сместен каталитичкиот Вокеров А мотив (GXXGXGKS/T, каде X е која било аминокиселина), кој уште се нарекува и P-петелка, и Вокеровиот B мотив (ΦΦΦΦD, каде Φ е хидрофобна аминокиселина). Помалиот, хеликсен домен се состои од три или четири хеликса и ABC-специфичниот мотив, кој е познат и како LSGGQ мотив или С мотив. ABC доменот исто така има и глутамински остаток во флексибилната петелка позната како Q петелка, капаче или γ-фосфатен прекинувач, кој ги поврзува TM и ABC домените. Се смета дека Q петелката е вклучена во интеракцијата на NBD и TMD, особено во поврзаноста (спрегата) меѓу хидролизата на ATP и конформационите промени на TMD во текот на транслокацијата на супстратот. Н мотивот, познат и како прекинувачки регион, содржи високо сочуван хистидински остаток, кој исто така е важен во интеракцијата на ABC доменот со ATP. Името ATP-врзувачка касета е изведено од специфичниот аранжман на наборите или мотивите на оваа класа на протеини по формирањето на ATP сендвич и хидролизата на ATP.[3][14][21]

Врзување и хидролиза на ATP[уреди | уреди извор]

Врзувањето на ATP е неопходно за формирање на димер на двата ABC домени од транспортерот.[29] Интерфејсот помеѓу ABC домените е најекстензивен кога тие имаат врзано ATP молекули, а кога немаат врзано ATP конформацијата на протеинот е таква што постои максимална раздвоеност на ABC домените.[21] Структурите на изолирани NB домени, во состојба кога имаат врзано ATP, се познати кај следните импортери: HisP,[30] GlcV,[31] MJ1267,[32] E. coli MalK (E.c. MalK),[33] T. litoralis MalK (TLMalK),[34] и кај следните експортери: TAP,[35] HlyB,[36] MJ0796,[37][38] Sav1866,[24] и MsbA.[39] Двете молекули на ATP се позиционираат во интерфејсот на димерите, помеѓу Вокеровиот А мотив на едната подединица и LSGGQ мотивот на другата подединица.[21] Оваа конфигурација првпат била воочена кај Rad50[40] и во структурите на MJ0796, NBD подединицата на LolD транспортерот на Methanococcus jannaschii[38] и E.c. MalK малтозниот транспортер.[33] Структурите се, исто така, конзистентни со резултатите добиени од биохемиски испитувања, кои покажале дека ATP е во близок контакт со аминокиселинските остатоци на P-петелката и LSGGQ мотивот во текот на каталитичкиот процес.[41]

Врзувањето на ATP е неопходно за да се осигура електростатичен и структурен интегритет на активното место и да се поттикне формирањето на активниот NBD димер.[42] Врзувањето на ATP се стабилизира со помош на следните интеракции: (1) стекинг интеракција (анг. stacking interaction) помеѓу прстенот на сочувана ароматична аминокиселина, која претходи на Вокеровиот А мотив, и аденинскиот прстен на ATP молекулата,[43][44] (2) водородни врски помеѓу сочуваниот лизински остаток од Вокеровиот А мотив и кислородните атоми на бета- и гама-фосфатот од ATP молекулата и координација на овие фосфати и одредени аминокиселински остатоци од Вокеровиот А мотив со Mg2+ јон,[31][35] и (3) координација на гама-фосфатот со страничниот ланец на серинот и амидните групи од делот на полипептидната верига каде се наоѓаат глицинските остатоци во LSGGQ мотивот.[45] Дополнително, сочуваниот хистидин во Н-петелката ја поттикнува димеризацијата на домените по врзувањето на ATP. Овој хистидински остаток стапува во контакт со аминокиселински остатоци во Вокеровиот А мотив и D петелката од другата страна на димерниот интерфејс.[46][33][38][40]

Правилното врзување на фосфатните остатоци и позиционирањето на гама-фосфатот кон молекулата на вода која го напаѓа е неопходно за ензиматската хидролиза на ATP.[21] Во активното место на врзување на нуклеотидот, кислородните атоми на бета- и гама-фосфатите на ATP молекулата биваат стабилизирани од аминокиселинските остатоци на Вокеровиот А мотив[47][48] и преку координација со Mg2+ јонот.[21] Mg2+ јонот, исто така, се координира со терминалниот аспартатен остаток од Вокеровиот В мотив преку молекулата на вода која напаѓа.[31][32][37] Генерална база, која може да биде глутаматниот остаток веднаш до Вокеровиот B мотив,[29][38][44] глутаминот во Q-петелката,[28][34][38] или хистидинот во прекинувачкиот регион кој формира водородна врска со гама-фосфатот од ATP молекулата, ја катализира брзината на хидролиза на ATP со промовирање на напаѓачката молекула на вода.[33][34][38][46] Точниот молекуларен механизам на хидролиза на ATP сè уште не е целосно утврден.[3]

Механизам на транспорт[уреди | уреди извор]

ABC транспортерите се активни транспортери т.е. потребна е енергија во форма на ATP за транслокација на супстратот преку клеточната мембрана. Овие протеини ја искористуваат енергијата на врзување и/или хидролиза на ATP за поттикнување на конформациони промени во трансмембранскиот домен (TMD) кои се одговорни за транспортот на супстратните молекули.[49] ABC импортерите и експортерите имаат сличен механизам на транспорт на супстрати што произлегува од сличностите во нивните структури. Механизмот кој ги опишува конформационите промени на транспортерот одговорни за врзување на супстратот се нарекува модел на наизменичен пристап. Во овој модел, местото за врзување на супстратот се менува меѓу конформација која е насочена кон надворешноста и конформација која е насочена кон внатрешноста. Релативните афинитети за врзување на супстратот на двете конформации ја одредуваат насоката на транспортот. Кај импортерите, бидејќи транслокацијата е насочена од периплазмата кон цитоплазмата, тогаш конформацијата која е насочена кон надворешноста ќе има повисок афинитет за врзување на супстратот. Спротивно на ова, кај експортерите конформацијата која е насочена кон внатрешноста ќе има повисок афинитет за врзување на супстратот.[21] Моделот кој ги опишува конформационите промени во нуклеотид-врзувачкиот домен (NBD), како резултат на врзувањето и хидролизата на ATP, се нарекува ATP-прекинувачки модел (анг. ATP-switch model). Овој модел предвидува две главни конформациони промени на NBD: создавање на затворен димер по врзувањето на две ATP молекули и дисоцијација во отворен димер по хидролиза на ATP и ослободување на ADP и неоргански фосфат (Pi). Премините помеѓу отворена и затворена конформација на димерот предизвикуваат конформациски промени во TMD, што резултира со транслокација на супстратот.[50]

Општиот механизам за транспортниот циклус на ABC транспортерите сè уште не е целосно разјаснет, сепак акумулирани се прилично голем број на структурни и биохемиски податоци за поддршка на моделот во кој врзувањето и хидролизата на ATP е спрегнато со конформациските промени одговорни за транслокација на супстратот. Во состојба на мирување на сите ABC транспортери NB домените се наоѓаат во отворена димерна конфигурација, со низок афинитет за ATP. Оваа отворена конформација поседува комора која е достапна на внатрешноста на транспортерот. Циклусот на транспортот започнува со врзување на супстратот за одредено место на TMD кое има висок афинитет кон него, што предизвикува конформациони промени во NBD кои го зголемуваат афинитетот за врзување на ATP. Потоа, две молекули на ATP се врзуваат кооперативно за NBD, за да ја формираат конфигурацијата на затворен димер. Затворениот NBD димер индуцира конформациони промени во TM домените, кои предизвикуваат отворање на TMD и формирање на комора со отвор кој е спротивен на оној од почетната состојба. Афинитетот на TMD кон супстратот се намалува, па тој го отпушта во околината. По ова следи хидролиза на ATP со последователно ослободување на Pi, а потоа и на ADP, што дејствува да го врати транспортерот во неговата првобитна (основна) конфигурација. Иако е предложен општ механизам, сепак, сè уште се дебатира за точниот редослед на врзување на супстратот, врзувањето и хидролизата на ATP, конформациските промени, како и интеракциите помеѓу домените.[3][14][17][21][39][42][49][50][51][52][53]

Неколку истражувачки групи кои ги проучуваат ABC транспортерите имаат различни теории во поглед на механизмот на дејството на транспортерите. Сè до неодамна генерално било прифатено дека хидролизата на ATP го обезбедува главниот енергетски инпут или погон за транспорт на супстратот и дека NB домените делуваат наизменично, како и дека е можно да учествуваат во различни чекори од транспортниот циклус.[54] Меѓутоа, најновите структурни и биохемиски податоци укажуваат на тоа дека врзувањето на ATP, а не неговата хидролиза, е главниот погон за транспортот на супстратот. Бидејќи врзувањето на ATP ја иницира димеризацијата на NBD, можно е формирањето на димерот да претставува главниот погон. Познато е дека некои транспортери имаат NB домени со различни способности за врзување и хидролиза на ATP, а фактот што интерфејсот на NBD димерот содржи две места за врзување на ATP сугерира дека функцијата на двата NBD во транспортниот циклус се совпаѓа.[50]

Постојат одредени докази дека врзувањето на ATP е, всушност, главниот поттикнувач на транспортниот циклус.[50] Покажано е врзувањето на ATP ги менува својствата на врзувањето на супстратот за TMD. Афинитетот на ABC транспортерот за неговиот супстрат тешко се мери директно, а индиректните мерења, на пример со стимулација на активноста на ATPазата, често ги одразуваат другите чекори од кои зависи брзината на реакцијата. Неодамна било покажано, со директни мерења на врзување на винбластин за пермеазниот гликопротеин (P-гликопротеин) во присуство на нехидролизирачки аналози на ATP (пр. 5’-аденилил-β-γ-имидодифосфат, AMP-PMP), дека врзувањето на ATP, во отсуство на хидролиза, е доволно за да се намали афинитетот со кој TMD го врзува супстратот.[55] Исто така, врзувањето на ATP индуцира значителни конформациони промени во двата TM домена. Спектроскопските истражувања, испитувањата на протеазната пристапност и истражувањата со вкрстено врзување покажале дека врзувањето на ATP за NB домените индуцира конформациони промени кај MRP1 (анг. multidrug resistance-associated protein-1),[56] HisPMQ,[57] LmrA[58] и Pgp.[59] Дводимензионалните кристални структури на AMP-PMP врзан за Pgp покажале дека во текот на транспортниот циклус најголемите конформациони промени се случуваат по врзувањето на ATP, а последователната хидролиза на ATP предизвикува поограничени промени.[60] Придонес за овие конформациони промени може да даваат ротационите движења и искривувањата на трансмембранските алфа хеликси. Други студии се имаат фокусирано на потврдување дека врзувањето на ATP го индуцира создавањето на затворениот NBD димер. Биохемиските испитувања на интактните транспортни комплекси сугерираат дека конформационите промени во NB домените се релативно мали. Во отсуство на ATP, NB домените веројатно се флексибилни, но овие движења не вклучуваат големи реориентации на NBD во однос на другите домени од транспортерот. Врзувањето на ATP индуцира ригидна ротација на двата ABC поддомени еден во однос на друг, што овозможува правилно подредување на нуклеотидите во нивните активни места и интеракција со соодветните мотиви. Постојат цврсти биохемиски докази дека врзувањето на двете ATP молекули е кооперативно, т.е. и двете молекули мора да се врзат во нивните активни места пред NB домените да можат да се димеризираат и да ја формираат затворената, каталитички активна, конформација.[50]

ABC импортери[уреди | уреди извор]

Повеќето ABC транспортери кои посредуваат во внесувањето на нутриенсите и другите молекули во бактериската клетка зависат од посебни протеини за врзување на супстратот, кои го врзуваат со многу висок афинитет. Овие протеини се водорастворливи, хидрофилни протеини, кои се лоцирани во периплазматскиот простор кај Грам-негативните бактерии. Грам-позитивните бактерии немаат периплазматски простор, па затоа нивниот врзувачки протеин најчесто е липопротеин кој е врзан за надворешната страна на клеточната мембрана. Некои Грам-позитивни бактерии имаат врзувачки протеини кои се врзани за трансмембранскиот домен на самиот ABC транспортер.[3] Првата успешно добиена кристална структура на неоштетен ABC импортер е молибденскиот транспортер (ModBC-A) од Archaeoglobus fulgidus.[25] Одредени се и структурите на три други бактериски импортери, со атомска резолуција, и тоа: E. coli BtuCD,[22] E. coli малтозен транспортер (MalFGK2-E),[26] и можен метал-хелатен транспортер на Haemophilus influenzae HI1470/1.[28] Структурите даваат детална слика за интеракцијата помеѓу трансмембранскиот домен и ABC доменот. Тие, исто така, откриваат две различни конформации кај кои отворот се наоѓа на спротивни краеви. Откриено е и уште едно заедничко својство на сите импортери, а тоа е дека секој NBD се врзува за еден TMD преку краток цитоплазматски алфа хеликс на TM доменот кој се нарекува „спрегнувачки хеликс“.

Големи ABC импортери[уреди | уреди извор]

BtuCD и HI1470/1 се класифицирани како големи ABC импортери. Трансмембранската подединица на импортерот на витамин Б12, BtuCD, содржи десет трансмембрански хеликси, а функционалната единица и се состои од две копии, од кои секоја има домен за врзување на нуклеотиди (NBD) и трансмембрански домен (TMD). TMD и NBD стапуваат во меѓусебна интеракција преку една цитоплазматска петелка помеѓу два TM хеликси и Q петелката во ABC доменот. Во отсуство на врзани нуклеотиди, постојат два ABC домена и интерфејсот на димерот е отворен. Споредбата на структурите со врзувачки протеин (BtuCDF) и без врзувачки протеин (BtuCD) открива дека BtuCD има отвор кон периплазмата, додека кај BtuCDF конформацијата која е насочена кон надвор е затворена и од двете страни на мембраната. Структурите на BtuCD и неговиот хомолог, HI1470/1, претставуваат две различни конформациони состојби на ABC транспортерот. Предвидениот пат за транслокација на супстратот во BtuCD е отворен кон периплазмата, а затворен од цитоплазматската страна на мембраната, додека оној кај HI1470/1 има спротивна насока и е отворен само од цитоплазматската страна. Разликата во структурите е во свртување од 9° на едната TM подединица во однос на другата.[3][21][52]

Мали ABC импортери[уреди | уреди извор]

Структурите на ModBC-A и MalFGK2-E, кои се наоѓаат во комплекс со нивниот врзувачки протеин, одговараат на мали ABC импортери. TMD на ModBC-A и MalFGK2-E имаат само шест хеликса во рамките на една подединица. Хомодимерот на ModBC-A се наоѓа во конформација во која TM подединиците (ModB) се ориентирани во превртена V-форма, со отвор од цитоплазматската страна на мембраната. Од друга страна, ABC подединиците (ModC) се наоѓаат во отворена конформација, без врзани нуклеотиди, во која P-петелката од едната подединица е одвоена од LSGGQ мотивот на другата подединица. Врзувачкиот протеин ModA се наоѓа во затворена конформација, во која супстратот е врзан во жлебот помеѓу двата сегменти на протеинската молекула и стапува во интеракција со екстрацелуларните петелки на ModB, така што тој е сместен директно над затворениот влез на транспортерот. Структурата на MalFGK2-E потсетува на каталитичката транзициона состојба за хидролиза на ATP. Таа се наоѓа во затворена конформација, во која содржи две ATP молекули позиционирани меѓу Вокеровите А и В мотиви од едната подединица и LSGGQ мотивот од другата подединица. Малтоза-врзувачкиот протеин (MBP или MalE) се наоѓа укотвен на периплазматската страна на TM подединиците (MalF и MalG), а на интерфејсот на овие две подединици може да се забележи една голема, затворена шуплина. Трансмембранските хеликси се така поредени што формираат конформација на протеинот која е затворена кон цитоплазматската страна, а отворена кон периплазматската страна. Ваквата структура сугерира дека MBP треба да се врзе за транспортерот за да ја стимулира неговата ATPазна функција.[3][21][52]

Механизам на транспорт на ABC импортерите[уреди | уреди извор]

Предложен механизам за транспорт на ABC импортерите - модел на наизменичен пристап.

Механизамот на транспорт на ABC импортерите го поддржува моделот на наизменичен пристап. Во состојба на мирување импортерите се насочени кон внатрешната страна, каде интерфејсот на димерот на нуклеотид-врзувачките домени (NBD) се одржува отворен од страна на трансмембранските домени (TMD) и насочен кон надворешната страна, но е затворен од спротивната, цитоплазматска, страна. По закотвувањето на затворениот врзувачки протеин, кој има врзано супстрат, на периплазматската страна на TMD, доаѓа до врзување на ATP и затворање на NBD димерот. Ова предизвикува премин на транспортерот од состојба на мирување во конформација насочена кон надворешноста, во која TMD се преориентирани за да го примат супстратот од врзувачкиот протеин. По хидролизата на ATP, NBD димерот се отвора и супстратот се ослободува во цитоплазмата. Отпуштањето на ADP и Pi од NBD го враќа транспортерот во состојба на мирување. Единствената противречност на овој механизам со моделот на ATP-прекинувач е што конформацијата во состојбата на мирување, каде нема врзано нуклеотид, е различна од очекуваната конформација насочена кон надворешноста. Иако ова е случајот, треба да се напомене дека NBD не се димеризира сè додека ATP и врзувачкиот протеин не се врзат за транспортерот.[3][14][21][50][52]

ABC експортери[уреди | уреди извор]

ABC експортерите се чести во прокариотскиот свет и тие имаат блиски хомолози кај еукариотите. Тие се класифицираат според типот на супстратот кој го транспортираат. Една група на транспортери учествуваат во процесот на изнесување на протеини од клетката (пр. токсини, хидролитички ензими, протеини на S-слојот, полициклични пептидни антибиотици, бактериоцини и фактори на компетенција), а другата група учествува во процесот на изнесување на ксенобиотици (лекови). Овие ABC експортери имаат привлечено големо внимание затоа што допринесуваат за резистентноста на клетките на дејството на антибиотици и антиканцерогени лекови, така што ги испумпуваат овие лекови од клетката.[3]

Кај Грам-негативните бактерии, ABC експортерите посредуваат во симултаната секреција на протеинските супстрати низ внатрешната и надворешната мембрана без директен премин низ периплазмата. Овој тип на секреција се нарекува тип I секреција, а опфаќа три компоненти кои заедно функционираат: ABC експортер, мембрански фузионен протеин (MFP) и фактор на надворешната мембрана (OMF). Пример за ваква секреција е излачувањето на хемолизин (HlyA) од E. coli, каде ABC транспортерот на внатрешната мембрана (HlyB) формира интеракции со фузионен протеин на внатрешната мембрана (HlyAD) и факторот на надворешната мембрана (TolC). TolC овозможува хемолизинот да биде транспортиран низ двете мембрани, без контакт со периплазмата.[14]

Резистентноста на бактериите кон лекови станува се поголем здравствен проблем. Еден од механизмите на резистенцијата на бактериите кон лекови е зголемениот ефлукс на антибиотиците од бактериската клетка. Резистентноста на лекови поради ефлукс кој е посредуван од P-гликопротеинот, првично била забележана кај клетките на цицачите. Леви и неговите соработници (Levy et al.) први објавиле докази дека резистентноста на бактериите кон антибиотици може да се должи на ефлукс на лековите од бактериската клетка.[61] P-гликопротеинот е најдобро проучената ефлуксна пумпа и како таква дава значаен увид во механизмот на бактериските пумпи.[3] Иако одредени транспортери изнесуваат специфичен тип на супстрати, поголемиот број изнесуваат различни класи на лекови, со значително различни хемиски структури.[17] Овие транспортери со заедничко име се нарекуваат ABC транспортери на резистентност кон повеќе лекови (MDR – multidrug resistence), а понекогаш се нарекуваат и „хидрофобни правосмукалки“.[53]

Човечки ABCB1/MDR1 P-гликопротеин[уреди | уреди извор]

P-гликопротеинот е добро проучен протеин кој придонесува на отпорноста на клетката кон повеќе лекови. Тој припаѓа на човечката ABCB (MDR/TAP) фамилија, а исто така е познат како ABCB1 или MDR1 Pgp. MDR1 се состои од функционален мономер со два трансмембрански домена (TMD) и два домена за врзување на нуклеотиди (NBD). Овој протеин главно може да транспортира катјонски или електрично-неутрални супстрати, како и широк спектар на амфифилни супстрати. Структурата на целиот ABCB1 мономер е добиена во присуство и во отсуство на нуклеотиди, со користење на електронска крио-кристалографија. Без врзани нуклеотиди, TMD се приближно паралелни и формираат сноп кој ја опкружува централната пора, со отвор кон екстрацелуларната страна на мембраната. Во присуство на нехидролизирачкиот ATP-аналог, AMP-PNP, TM домените значително се реорганизирани, со три јасно одделени домени. Централната пора, која е опкружена со TM домените, делумно е отворена кон интрацелуларната страна на клетката, со простор помеѓу двата домена кој овозможува пристап на супстратот од липидната фаза. Значителната промена во пакувањето и можната ротација на TM хеликсите по врзувањето на нуклеотидите сугерираат дека механизмот на транспорт е преку ротација на хеликсите.[17]

Растителни транспортери[уреди | уреди извор]

Геномот на растението Arabidopsis thaliana кодира 120 ABC протеини, за разлика од човечкиот геном и геномот на винската мушичка (Drosophila melanogaster) кои кодираат 50-70 ABC протеини. Растителните ABC протеини се поделени во 13 потфамилии врз основа на големината (полн, половичен или четврт), орентацијата и севкупната сличност во аминокиселинската секвенца.[62] Хомолозите на резистентност кон повеќе лекови (MDR), исто така познати и како P-гликопротеини, претставуваат најголемата потфамилија кај растенијата со 22 члена и втора по големина ABC потфамилија. Потфамилијата B на растителните ABC транспортери (ABCB) се состои од протеини кои се карактеризирани по нивната локализација на плазматската мембрана.[63] Растителните ABCB транспортери се карактеризираат со хетерологна експресија во E. coli, S. cerevisiae, Schizosaccharomyces pombe и HeLa клетки за да се утврди супстратната специфичност. Откриено е дека растителните ABCB транспортери го транспортираат фитохормонот индол-3-оцетна киселина, исто така познат како ауксин, кој е значаен регулатор на растот и развојот на растенијата.[64][65][66] Насочениот, поларен транспорт на ауксинот посредува во растителните одговори на стимулансите од околината, по пат на процеси како што се фототропизмот и гравитотропизмот.[67] Други ABCB транспортери, како што е ABCB4, учествуваат и во изнесувањето и во внесувањето на ауксинот во клетката.[65] При ниски внатрешноклеточни концентрации на ауксин, ABCB4 игра улога на импортер на ауксин, сè додека неговата концентрација не достигне одредено ниво. Кога концентрацијата на ауксин во клетката ќе го надмине тоа ниво, ABCB4 ја менува својата функција во експортер на ауксин, регулирајќи ја на тој начин неговата концентрација во клетката.[65][68]

Sav1866[уреди | уреди извор]

Првата објавена високорезолуциска структура на ABC експортер била онаа на Sav1866 од S. аureus.[17][69] Sav1866 е хомолог на ABC транспортери кои транспортираат повеќе лекови. Тој покажува значителна сличност во секвенцата со човечките ABC транспортери од потфамилијата B, вклучувајќи ги MDR1 и TAP1/TAP2. Познато е дека ATPазната активност на Sav1866 е стимулирана од антиканцерогени лекови, како што се доксорубицин, винбластин и други.[70] Ова укажува на слична супстратна специфичност со P-гликопротеинот и, според тоа, можен заеднички механизам за транслокација на супстрат. Sav1866 е хомодимер на половични транспортери и секоја подединица содржи N-терминален TMD со шест хеликса и С-терминален NBD. NB домените се слични по структура со оние на другите ABC транспортери, кај кои двете ATP-врзувачки места се формираат на димерниот интерфејс помеѓу Вокеровиот А мотив од едниот NBD и LSGGQ мотивот од другиот NBD. Структурата на Sav1866 со врзани ADP покажува дека NBD се во затворен димер и дека ТМ хеликсите се разделени со две „крила“ ориентирани кон периплазмата, со што формираат конфигурација која е отворена кон надворешната страна. Секое „крило“ се состои од хеликсите ТМ1-2 од едната подединица и ТМ3-6 од другата подединица. Транспортерот содржи долги внатрешноклеточни петелки (ICL или ICD) кои ги поврзуваат ТМ домените и кои се протегаат далеку од липидниот двослој во цитоплазмата. Додека импортерите содржат краток спрегнувачки хеликс кој е во контакт со еден NBD, Sav1866 има два интрацелуларни спрегнувачки хеликси, од кои едниот (ICL1) е во контакт со NB домените на двете подединици, а другиот (ICL2) формира интеракции само со спротивната NBD подединица.[21][24][52]

MsbA[уреди | уреди извор]

MsbA е ABC транспортер на резистентност кон повеќе лекови (MDR), а можно е да претставува и липидна флипаза. Станува збор за ATPаза која го транспортира липидот А, кој е хидрофобниот дел на липополисахаридите (LPS) и е сахаролипид базиран на глукозамин, а го гради надворешниот монослој на надворешните мембрани на повеќето Грам-негативни бактерии. Липидот А е ендотоксин, па затоа губењето на MsbA од клеточната мембрана или негова мутација која предизвикува пореметување на транспортот доведува до смрт на бактериската клетка. Овој протеин е блиску хомологен со P-гликопротеинот (Pgp) во поглед на секвенцата и има сродна супстратна специфичност со MDR-ABC транспортерот LmrA од Lactococcus lactis.[71] MsbA од E. coli е 36% идентичен со N-терминалната половина на човечкиот MDR1, што сугерира дека имаат ист механизам на транспорт на амфифатични и хидрофобни супстрати. MsbA генот кодира половичен транспортер кој се состои од трансмембрански домен (TMD) споен со доменот за врзување на нуклеотиди (NBD). MsbA е хомодимер со тотална молекулска маса од 129,2 kD. Тој содржи шест ТМ домени на периплазматската страна, еден NB домен лоциран на цитоплазматската страна од клеточната мембрана и интрацелуларен домен (ICD) кој ги премостува TMD и NBD. Сочуваниот хеликс, кој се протега од TMD сегментот до активното место на NBD, во голема мера е одговорен за преносот на информации меѓу TMD и NBD. Специфична ICD1 служи како сочувана стационарна точка околу која NBD може да ротира, што овозможува дисоцијација и димеризација на NBD во тек на врзувањето и хидролизата на ATP.[3][14][17][21][42][52][53][72]

Структури на MsbA на кои се прикажани трите конформациони состојби: отворена апо (PDB: 3b5w ), затворена апо (PDB: 3b5x ), и со врзан нуклеотид (PDB: 3b60 ).

Претходно објавените (сега повлечени) кристални структури на MsbA биле неконзистентни со бактерискиот хомолог Sav1866.[73][74] Структурите биле преиспитани и било утврдено дека содржат грешка и дека поради тоа моделите на MsbA биле неточни. Неодамна, овие грешки биле коригирани и биле објавени нови структури.[39] Во состојба на мирување MsbA на E. coli има форма на превртена буква „V“, со комора која е достапна од внатрешната страна на транспортерот. Контактите на димерот се концентрирани во регионот на екстрацелуларните петелки и додека NB домените се на растојани од приближно 50 Å, подединиците на димерот се наоѓаат една наспроти друга. Растојанието помеѓу аминокиселинските остатоци на местото на димерниот интерфејс е утврдено со помош на експерименти на вкрстено врзување[75] и со EPR (електронска парамагнетна резонанца).[76] Релативно големата комора овозможува транспорт на големи молекулски групи, како оние присутни во липидот А. Потребни се значителни конформациони промени за да се пренесат големи шеќерни групи низ мембраната. Разликата меѓу двете структури без врзани нуклеотиди (апо) е приближно 30° придвижување на ТМ4/ТМ5 хеликсите во однос на ТМ3/ТМ6 хеликсите. Кај MsbA од V. cholerae, во затворената апо состојба, NB домените се порамнети и, иако се доближени, тие не формираат ATP сендвич, а P-петелките на спротивните мономери се лоцирани една покрај друга. Во споредба со отворената конформација, димерниот интерфејс на ТМ домените во затворена конформација со лицето кон внатре има екстензивни контакти. И кај двете апо конформации на MsbA, отворот на комората е од внатрешната страна. Структурата на MsbA-AMP-PNP (5’-аденилил-β-γ-имидофосфат) од S. typhimurium е слична со Sav1866. NB домените во конформацијата со врзани нуклеотиди и лице кон надворешната страна заедно формираат канонски ATP димерен сендвич, т.е. нуклеотидот е сместен меѓу P-петелката и LSGGQ мотивот. Конформационата транзиција од MsbA-затворена-апо до MsbA-AMP-PNP опфаќа два чекори: приближно 10° придвижување на ТМ4/TM5 хеликсите кон ТМ3/ТМ6, приближување на NB домените, но не и нивно порамнување, по што следи свртување на ТМ4/ТМ5 хеликсите за приближно 20° надвор од рамнината. Свртувањето резултира со сепарација на ТМ3/ТМ6 хеликсите од ТМ1/ТМ2 хеликсите, што доведува до промена од конформација со отвор кон внатре во конформација со отвор кон надвор. Според тоа, промените во ориентацијата и растојанието на NB домените драматично го реаранжираат пакувањето на трансмембранските хеликси и ефективно го менуваат пристапот на комората од внатрешноста на мембраната во пристап од надворешноста на мембраната.[39] Структурите добиени за MsbA се основа за транспортниот модел по пат на свртување.[17] Опишаните структури исто така ја нагласуваат динамичката природа на ABC експортерите, што е потврдено и со флуоресцентни и со EPR истражувања.[52][76][77] Во најново време откриени се и инхибитори на MsbA.[78][79]

Механизам на транспорт на експортерите[уреди | уреди извор]

Предложен механизам за транспорт на ABC експортерите. Моделот е базиран на структурните и биохемиските истражувања на MsbA.

ABC експортерите имаат транспортен механизам кој е конзистентен и со моделот на наизменичен пристап и со моделот на ATP-прекинувач. Во апо состојбата на експортерите, конформацијата е насочена кон внатрешноста, а TMD и NBD се релативно оддалечени едни од други за да можат да примаат амфифилни или хидрофобни супстрати. На пример, кај MsbA транспортерот големината на комората е соодветна за сместување на големи шеќерни групи од липополисахаридите (LPS). Како што е докажано од повеќе истражувачки тимови, врзувањето на супстратот е она што го покренува целиот транспортен циклус. Врзувањето на ATP, кое ја индуцира димеризацијата на NBD и формирањето на ATP сендвичот, е она што ги покренува конформационите промени во TMD. Покажано е дека кај MsbA шеќерните групи влегуваат во комората за време на врзувањето на ATP. Комората на MsbA е исполнета со остатоците на поларни и наелектризирани аминокиселини, што создава енергетски неповолна средина за хидрофобни супстрати, но енергетски поволна средина за поларните шеќерни групи на LPS. Бидејќи липидот не може долго време да биде стабилен во средината на комората, тој се „превртува“ и влегува во надворешниот липиден слој од мембраната. Ова „превртување“ може да биде поттикнато и од спуштањето на цврстите тела на ТМ доменот додека хидрофобните „опашки“ на LPS молекулата се провлекуваат низ липидниот двослој. Со препакување на хеликсите конформацијата на протеинот се менува во состојба во која отворот е насочен кон надворешноста. Хидролизата на ATP може да го прошири периплазматскиот отвор и да го поттурне супстратот кон надворешниот слој на липидниот двослој. Со хидролиза на другата ATP молекула и ослободувањето на ADP и Pi, NB домените се одвојуваат, по што следи враќање во состојбата на мирување и отворање на комората кон цитоплазмата.[39][42][50][53][73][74][76][80]

Улога во резистентноста кон повеќе лекови[уреди | уреди извор]

Познато е дека ABC транспортерите имаат клучна улога во развивањето на резистентноста кон повеќе лекови (MDR, од анг. MultiDrug Resistence). Во случаите на MDR, пациентите кои користат лекови развиваат резистентност не само на лекот кој го примаат, туку и на неколку различни типови на лекови. Ваквата резистентност е предизвикана од повеќе фактори, а еден од нив е зголеменото излачување на лекот од клетките со посредство на ABC транспортерите. На пример, ABCB1 протеинот (P-гликопротеинот) ги изнесува тумор-супресорните лекови од клетката. P-гликопротеинот (наречен и MDR1, ABCB1, Pgp) е прототип на ABC транспортерите и е најекстензивно проучуваниот ген од таа фамилија. Познато е дека Pgp транспортира органски катјонски и неутрални молекули. За неколку членови на ABCC фамилијата (познати и како MRP) познато е дека имаат MDR дејство на органски анјонски соединенија. Најдобро проучен член на ABCG фамилијата е ABCG2, исто така познат како BCRP (од анг. Breast Cancer Resistence Protein – протеин на резистентност на рак на дојка), кој создава резистентност на повеќето инхибитори на топоизомераза I и II, како што се топотекан, иринотекан и доксорубицин.

Сè уште не е објаснето како овие протеини можат да транслоцираат толку многу лекови кои драстично се разликуваат во нивната хемиска структура, но еден од моделите (моделот на хидрофобна правосмукалка) предлага дека сите овие лекови се врзуваат за P-гликопротеинот на основа на нивната хидрофобност.

Откритието на првите еукариотски ABC транспортери се случило за време на истражувања на култури од клетки и туморски клетки кои покажувале резистентност кон повеќе лекови со различни хемиски структури. Било покажано дека овие клетки имаат висока експресија на транспортен протеин на резистентност кон повеќе лекови (MDR), кој првично бил наречен P-гликопротеин (Pgp), а подоцна станал познат и како MDR1 (од анг. MultiDrug Resistence protein 1) или ABCB1. Како и сите други ABC транспортери така и овој користи хидролиза на ATP за да експортира голем вариетет на хемиски соединенија (лекови) од цитозолот во екстрацелуларната течност. Во клетките кои се резистентни кон повеќе лекови доаѓа до прекумерна продукција на MDR1 протеинот поради високата активност на MDR1 генот. Супстрати на MDR1 кај цицачите се главно планарни, липосолубилни молекули со еден или повеќе позитивни полнежи. Повеќето лекови кои MDR1 ги изнесува надвор од цитозолот се мали, неполарни молекули, кои лесно можат да дифундираат од екстрацелуларниот медиум во цитозолот, каде тие блокираат различни клеточни функции. Лековите како колхицин и винбластин, кои ја блокираат интеграцијата на микротубулите, слободно ја преминуваат клеточната мембрана и навлегуваат во цитозолот, но активноста на MDR1 ја намалува нивната концентрација во клетката. Поради тоа, за да се убијат клетките кои вршат експресија на MDR1 генот потребни се повисоки концентрации на лекот во споредба со оние клетки кои не вршат експресија на овој ген.[9]

Други ABC транспортери кои создаваат резистенција кон повеќе лекови се ABCC1 (MRP1) и ABCG2 (анг. Breast Cancer Resistence Protein).[81]

За да се реши проблемот на резистентност кон повеќе лекови создадена од MDR1, можат да се користат различни типови на лекови или инхибитори на ABC транспортерите. Овие типови на лекови треба да поседуваат способност да го избегнат транспортот на MDR1. Ваква способност имаат алкилирачките лекови (циклофосфамид), антиметаболити (5-флуороурацил) и антрациклинските модифицирани лекови (анамицин и доксорубицин-пептид). Сите тие не се супстрати на ABC транспортерите, па затоа не можат да бидат исфрлени од клетката. Друга можност е да се користи комбинација на ABC инхибитори и антиканцероген лек истовремено.  

Анулирање на резистентноста кон повеќе лекови[уреди | уреди извор]

Резистентноста на лекови е чест клинички проблем кој се јавува кај пациенти заболени од инфективни болести и кај пациентите кои страдаат од рак. Прокариотските и еукариотските микроорганизми, како и неопластичните клетки, често се резистентни на лекови. MDR често е поврзан со прекумерна експресија на ABC транспортерите. Инхибицијата на ABC транспортерите со соединенија со ниска молекулска маса била екстензивно испитувана кај пациентите заболени од рак; сепак, клиничките резултати биле разочарувачки. Неодамна беа применети разни РНКi стратегии за да се анулира резистентноста во различни типови на тумори и утврдено е дека оваа технологија е ефикасна во поништувањето на резистентноста која е посредувана од ABC транспортерите во клетките на ракот, па затоа оваа стратегија се смета за ветувачка во надминување на резистентноста со употреба на генетските терапевтици. Примената на РНКi технологијата, исто така, има потенцијал за надминување на резистентноста во третманите на инфективните заболувања предизвикани од микробиолошки патогени.[82]

Физиолошка улога[уреди | уреди извор]

Физиолошката улога на ABC транспортерите е изразена во мембраната на здравите клетки, каде тие го посредуваат транспортот на разни ендогени супстанци, како и на низа други супстанци кои се страни за организмот. На пример, ABC транспортерите, како што се Pgp, MRPs и BCRP, ја ограничуваат апсорпцијата на многу лекови во дигестивниот систем и ги отстрануваат лековите од клетките на црниот дроб во жолчката,[83] како механизам за отстранување на страните супстанци од телото. Голем број на лекови или се транспортирани од самите ABC транспортери или влијаат на транспортот на другите лекови преку тие транспортери. Второто сценарио може да доведе до интеракции меѓу лековите,[84] кои понекогаш резултираат со промени во дејството на лековите.[85]

Методи за карактеризирање на интеракциите на ABC транспортерите[уреди | уреди извор]

Постојат неколку типови на тестови кои овозможуваат детекција на интеракција на ABC транспортери со ендогени и ксенобиотични соединенија.[86] Комплексноста на тестовите се движи во рамки од релативно едноставни мембрански анализи,[87] како што е тестот на везикуларниот транспорт, ATPазниот тест, до посложени клеточни тестови и доста сложени in vivo детекциони методи.[88]

Мембрански тестови[уреди | уреди извор]

Везикуларниот транспортен тест ја детектира транслокацијата на молекулите преку ABC транспортерите.[89] Мембраните подготвени под соодветни услови содржат обратно-ориентирани везикули на места на врзување на ATP и на места на врзување на супстратот на транспортерот на надворешната страна. Везикулите го превземаат супстратот на транспортерот на начин кој зависи од ATP. Брза филтрирација со користење на филтри со стаклени влакна или нитроцелулозни мембрани се користи за одвојување на везикулите од инкубациониот раствор, при што тестираното соединение заробено внатре во везикулата се задржува на филтерот. Количината на транспортираните необележани молекули се определува со помош на HPLC, LC/MS, LC/MS/MS. Алтернативно, соединенијата можат да се обележат со радиоактивни или флуоресцентни ознаки, така што радиоактивноста или флуоресценцијата која се задржува на филтерот може да се квантифицира.

Во везикуларните транспортни студии се користат различни типови на мембрани од различни извори (на пример, клетки на инсекти, трансфецирани или одбрани клеточни линии на цицачи). Мембраните се комерцијално достапни или можат да бидат подготвени од различни клетки, па дури и ткива, на пр. црнодробни каналикуларни мембрани. Овој тип на тест има предност во мерењето на вистинската диспозиција на супстратот низ клеточната мембрана. Неговиот недостаток е што соединенијата со средна до висока пасивна пермеабилност не се задржуваат во внатрешноста на везикулата, што прави да директните мерења на транспортот се тешко изводливи.

Тестот на везикуларниот транспорт може да биде изведен на индиректен начин, така што тестираните лекови кои стапуваат во интеракција ја модулираат брзината на транспортот на соединението-гласник. Таков тип на тестови е посебно погоден за детекција на можни интеракции помеѓу лекови и интеракција на лекови со ендогени супстрати. Овие тестови не се осетливи на пасивна пермеабилност на соединенијата и затоа ги детектираат сите соединенија кои стапуваат во интеракција. Овој тип на тестови не обезбедува информации за тоа дали тестираното соединение е инхибитор на транспортерот, или супстратот ја инхибира функцијата на транспортерот на компетитивен начин. Типичен пример за индиректен везикуларен транспортен тест е детекција на инхибиција на таурохолатен транспорт со посредство на ABCB11 (BSEP).

Тестови базирани на цели клетки[уреди | уреди извор]

Клетките кои вршат експресија на ефлуксни транспортери активно пумпаат супстрати надвор од клетката, што доведува до снижување на брзината на акумулација на супстратот, до пониски интрацелуларни концентрации во тек на стационарната состојба, или до зголемена брзина на елиминација на супстратот од клетки заситени со супстрат. Транспортираните радиоактивни супстрати или обележаните флуоресцентни бои можат директно да се измерат, а на индиректен начин модулацијата на акумулацијата на пробниот супстрат (на пр. флуоресцентни бои како родамин 123 или калцеин) може да се одреди во присуство на тестираниот лек.[84]

Калцеинот-АМ, е високопермеабилен дериват на калцеинот и затоа лесно влегува во неоштетена клетка, каде ендогените естерази брзо го хидролизираат до флуоресцентен калцеин. За разлика од калцеинот-АМ, калцеинот има ниска пермеабилност, поради што е заробен во клетките и поради тоа се акумулира. Бидејќи калцеинот-АМ е одличен супстрат на МDR1 и MRP1 ефлукс-транспортерите, клетките кои вршат експресија на MDR1 и/или MRP1 транспортерите го исфрлаат калцеинот-AM од клетките, пред тој да може да биде хидролизиран од естеразите. Ова резултира со пониска клеточна акумулација на калцеинот. Колку е поголема активноста на MDR во клеточната мембрана, толку помалку калцеинот се акумулира во цитоплазмата. Во клетките кои вршат експресија на MDR, додавањето на MDR инхибиторот, или пак на вишок на MDR супстрат, драматично ја зголемува брзината на акумулација на калцеинот. Активноста на транспортерите на резистентност кон повеќе лекови се одразува како разлика помеѓу количината на бојата акумулирана во присуството или во отсуството на инхибиторот. Со користење на селективни инхибитори може да се забележи разлика меѓу транспортната активност на MDR1 и MRP1. Овој тест може да се користи за тестирање на лекови за транспортерски интеракции, како и за квантификација на MDR активноста на клетките. Калцеинскиот тест е комерцијален тест на SOLVO Biotechnology.

Потфамилии[уреди | уреди извор]

ABCA[уреди | уреди извор]

Потфамилијата ABCA е составена од 12 целосни транспортери поделени во две подгрупи. Првата подгрупа се состои од седум гени кои се мапирани на шест различни хромозоми. Тоа се ABCA1-4, ABCA7, ABCA12 и ABCA13. Другата подгрупа се состои од ABCA5-6 и ABCA8-10. Целата подгрупа 2 е организирана како еден кластер на гени на хромозомот 17q24. Гените на втората подгрупа се разликуваат од гените слични на ABCA1 по тоа што имаат 37-38 егзони, за разлика од ABCA1 кој има 50 егзони. Подгрупата ABCA1 е имплицирана за развој на повеќе генетски заболувања. Во рецесивната Тангиерова болест, ABCA1 протеинот е мутиран. Исто така, ABCA4 се наоѓа во регионот на 1p21 хромозомот, кој го содржи генот за Штаргардтовата болест. Утврдено е дека овој ген е со висока експресија во стапчестите фоторецептори и е мутиран кај заболените од Штаргардтовата болест, рецесивниот ретинитисен пигментизам и кај повеќето рецесивни дистрофии на конусно-стапчестите рецептори.[8]

ABCB[уреди | уреди извор]

Потфамилијата ABCB е составена од четири целосни транспортери и два полутранспортери. Тоа е единствена потфамилија кај човекот која содржи целосни и полутипови на транспортери. Откриено е дека ABCB1 (гликопротеин на пермеабилноста, P-gp, Pgp) е протеин кој е со прекумерна експресија во одделни клетки на тумори резистентни на лекови. Овој гликопротеин кај луѓето е кодиран од ABCB1 генот. Тој е првенствено изразен во крвно-мозочната бариера и во црниот дроб, а се смета дека учествува во заштитата на клетките од токсини. Клетките кои вршат прекумерна експресија на овој протеин покажуваат резистентност на повеќе видови лекови.[8]

ABCC[уреди | уреди извор]

Потфамилијата ABCC содржи тринаесет членови, а девет транспортери од оваа група се нарекуваат протеини на резистентност на повеќе видови лекови (MRP). MRP протеините се широко застапени во природата и посредуваат во мноштво важни функции.[90] Познато е дека тие учествуваат во транспортот на јони, секрецијата на токсини и во преносот на сигнали.[8] Од деветте MRP протеини, четири, MRP4, 5, 8, 9, (ABCC4, 5, 11 и 12), имаат типични ABC структури со четири домена, што опфаќа два трансмембрански домена, при што на секој од нив се надоврзува домен за врзување на нуклеотид. Тие се нарекуваат кратки MRP протеини. Останатите 5 MRP протеини, MRP1, 2, 6, 7 (ABCC1, 2, 3, 6 и 10) се познати како долги MRP протеини. Се нарекуваат „долги“ затоа што имаат дополнителен петти домен на нивниот N-крај.[90]

Како дел од оваа фамилија се смета и CFTR, транспортерот кој учествува во болеста цистична фиброза. Ова заболување се јавува по мутација и губење на функцијата на CFTR.[8] CFTR ги транспортира хлоридните и тиоцијанатните јони низ мембраните на епителијалните клетки. Мутацијата на овој ген влијае врз функционирањето на каналите за хлоридни јони во овие клеточни мембрани што доведува до цистична фиброза и конгенитално отсуство на вас деференс.

Рецепторите за сулфонилуреа (SUR), кои учествуваат во секрецијата на инсулин, во невронските и мускулните функции, исто така се дел од оваа фамилија на протеини. Мутацијата на SUR протеинот е потенцијална причина за неонатален дијабетес мелитус. SUR, исто така, е место за врзување на сулфонилуреа лекови и активаторите на калиумовите канали, како што е диазоксид.

ABCD[уреди | уреди извор]

Потфамилијата ABCD се состои од четири гени кои кодираат полутранспортери, со експресија исклучиво во пероксизомот. ABCD1 е одговорен за X-поврзаната форма на адренолеукодистрофија (ALD). Оваа болест се карактеризира со невродегенерација и недостаток на адреналин, а обично се јавува во доцното детство. Во клетките на пациентите со ALD, се акумулираат неразгранети заситени масни киселини, иако улогата на ABCD1 во овој процес сè уште не е одредена. Функцијата на другите ABCD гени допрва треба да се утврди, но се верува дека вршат сродни функции во метаболизмот на масните киселини.[8]

ABCE и ABCF[уреди | уреди извор]

Овие две подгрупи се состојат од гени кои имаат ATP-врзувачки домени, кои се блиску сродни со другите ABC транспортери, иако овие гени не кодираат трансмембрански домени. ABCE има само еден член, OABP или ABCE1, за кој е познато дека препознава одредени олигодендроцити создадени како одговор на специфични вирусни инфекции. Сите членови на ABCF подгрупата се состојат од еден пар на ATP-врзувачки домени.[8]

ABCG[уреди | уреди извор]

ABCG потфамилијата ја сочинуваат шест полутранспортери со ATP-врзувачки места на N-крајот и трансмембрански домени на C-крајот. Ориентацијата е спротивна кај сите други ABC гени. Постојат само 5 ABCG гени во човечкиот геном, додека во геномот на Drosophila melanogaster има 15, а во квасецот 10 гена. ABCG2 генот бил откриен во клеточните линии кои се одвоени поради високото ниво на резистентност кон митоксантрон, а кај кои отсуствува експресија на ABCB1 или ABCC1. ABCG2 може да експортира антроциклински антиканцерски лекови, како што се топотекан, митоксантрон или доксорубицин. Утврдено е дека хромозомските транслокации предизвикуваат амплификација или преуредување на ABCG2 генот присутен во резистентните клеточни линии. Нормалната функција на ABCG2 сè уште не е позната.[8]

Човечки потфамилии[уреди | уреди извор]

Познати се 48 ABC транспортери кај луѓето. Во геномската организација кај човекот тие се класифицирани во седум фамилии.

Фамилија Членови Функција Примери
ABCA Оваа фамилија ги содржи некои од најголемите транспортери (со должина над 2.100 аминокиселини). Пет од нив се наоѓаат во кластерот на 17q24 хромозомот. Одговорни се, меѓу другото, за транспорт на холестерол и липиди. ABCA12 ABCA1
ABCB Оваа фамилија се состои од 4 целосни и 7 полутранспортери. Некои од нив се наоѓаат во крвно–мозочната бариерата, црниот дроб и во митохондриите. Тие транспортираат пептиди и составни компоненти на жолчката. ABCB5
ABCC Оваа фамилија се состои од 12 целосни транспортери. Играат улога во транспортот на јони, во рецепторите на клеточната површина, во секрецијата на токсини. Во оваа група спаѓа CFTR протеинот, кој е причина за цистична фиброза кога е во дефицит. ABCC6
ABCD Оваа фамилија се состои од 4 полутранспортери. Играат улога во пероксизомите. ABCD1
ABCE/ABCF Оваа фамилија се состои од еден ABCE и три ABCF протеини. Тие, всушност, не се транспортери, туку само ATP-врзувачки домени кои се изведени од ABC фамилијата, иако немаат трансмембрански домени. Овие протеини главно ја регулираат синтезата или експресијата на протеините. ABCE, ABCF1, ABCF2
ABCG Оваа фамилија се состои од 6 „реверзни“ полутранспортери, со NBF на NH3+ крајот и со ТМ на COO- крајот. Тие транспортираат липиди, разновидни лекови, компоненти на жолчката, холестерол и други стероиди. ABCG2 ABCG1

Прокариотски потфамилии[уреди | уреди извор]

Систем за класификација на транспортери на водорастворливи супстанци:[91]

Импортери[уреди | уреди извор]

Пермеази за внесување од ABC-тип

  • 3.A.1.1 Транспортер-1 за јаглехидратно внесување (CUT1)
  • 3.A.1.2 Транспортер-2 за јаглехидратно внесување (CUT2)
  • 3.A.1.3 Транспортер за внесување на поларни аминокиселини (PAAT)
  • 3.A.1.4 Транспортер за внесување на хидрофобни аминокиселини (HAAT)
  • 3.A.1.5 Транспортер за внесување на пептиди/опини/никел (PepT)
  • 3.A.1.6 Транспортер за внесување на сулфат/волфрам (SulT)
  • 3.A.1.7 Транспортер за внесување на фосфат (PhoT)
  • 3.A.1.8 Транспортер за внесување на молибдат (MolT)
  • 3.A.1.9 Транспортер за внесување на фосфонат (PhnT)
  • 3.A.1.10 Транспортер за внесување на Fe2+ (FeT)
  • 3.A.1.11 Транспортер за внесување на полиамин/опин/фосфонат (POPT)
  • 3.A.1.12 Транспортер за внесување на кватернерни амини (QAT)
  • 3.A.1.13 Транспортер за внесување на витамин Б12 (B12T)
  • 3.A.1.14 Транспортер за внесување на хелат на железо (FeCT)
  • 3.A.1.15 Транспортер за внесување на хелат на манган/цинк/железо (MZT)
  • 3.A.1.16 Транспортер за внесување на нитрат/нитрит/цијанат (NitT)
  • 3.A.1.17 Транспортер за внесување на таурин (TauT)
  • 3.A.1.18 Транспортер за внесување на кобалт (CoT)
  • 3.A.1.19 Транспортер за внесување на тиамин (ThiT)
  • 3.A.1.20 Транспортер за внесување на Brachyspira железо (BIT)
  • Транспортер за внесување на сидерофор-Fe3+ (SIUT)
  • Транспортер за внесување на никел (NiT)
  • Транспортер за внесување на метионин (MUT)
  • 2.A.52 Транспортер за внесување на никел/кобалт (NiCoT)
  • 3.A.1.106 Липиден експортер (LipidE)

Експортери[уреди | уреди извор]

Пермеази за ефлукс од ABC-тип (прокариотски)

  • 3.A.1.101 Фамилија на експортери на капсуларни полисахариди (CPSE)
  • 3.A.1.102 Фамилија на експортери на липоолигосахариди (LOSE)
  • 3.A.1.103 Фамилија на експортери на липополисахариди (LPSE)
  • 3.A.1.104 Фамилија на експортери на теихоинска киселина (TAE)
  • 3.A.1.105 Фамилија на експортери на лекови (DrugE1)
  • 3.A.1.106 Наводна фамилија на експортери на липид А (LipidE)
  • 3.A.1.107 Наводна фамилија на експортери на хем (HemeE)
  • 3.A.1.108 Фамилија на експортери на β-глукан (GlucanE)
  • 3.A.1.109 Фамилија на експортери на протеин-1 (Prot1E)
  • 3.A.1.110 Фамилија на експортери на протеин-2 (Prot2E)
  • 3.A.1.111 Фамилија на експортери на пептид-1 (Pep1E)
  • 3.A.1.112 Фамилија на експортери на пептид-2 (Pep2E)
  • 3.A.1.113 Фамилија на експортери на пептид-3 (Pep3E)
  • 3.A.1.114 Веројатна фамилија на експортери на гликолипид (DevE)
  • 3.A.1.115 Фамилија на експортери на Na+ (NatE)
  • 3.A.1.116 Фамилија на експортери на микроцин B17 (McbE)
  • 3.A.1.117 Фамилија на експортер-2 на лекови (DrugE2)
  • 3.A.1.118 Фамилија на експортер на микроцин J25 (McjD)
  • 3.A.1.119 Фамилија на експортер-3 на лекови/сидерофори (DrugE3)
  • (Наводна) ATPaза-1 на резистентност на лекови (Drug RA1)
  • (Наводна) ATPaза-2 на резистентност на лекови (Drug RA2)
  • Експортер на макролиди (MacB)
  • Експортер на пептид-4 (Pep4E)
  • Експортер на 3-компонентен пептид-5 (Pep5E)
  • Транслоказа на липопротеин (LPT)
  • Експортер на β-егзотоксин I (βETE)
  • Експортер на AmfS пептид (AmfS-E)
  • Експортер на SkfA пептид (SkfA-E)
  • Експортер на CydDC цистеин and глутатион (CydDC-E)

ABC1:

  • 3.A.1.106 Фамилија на експортери на липиди (LipidE)
  • 3.A.1.108 Фамилија на експортери на β-глукан (GlucanE)
  • 3.A.1.109 Фамилија на експортери на протеин-1 (Prot1E)
  • 3.A.1.110 Фамилија на експортери на протеин-2 (Prot2E)
  • 3.A.1.111 Фамилија на експортери на пептид-1 (Pep1E)
  • 3.A.1.112 Фамилија на експортери на пептид-2 (Pep2E)
  • 3.A.1.113 Фамилија на експортери на пептид-3 (Pep3E)
  • 3.A.1.117 Фамилија на експортери-2 на лекови (DrugE2)
  • 3.A.1.118 Фамилија на експортери на микроцин J25 (McjD)
  • 3.A.1.119 Фамилија на експортери-3 на лекови/сидерофори (DrugE3)
  • 3.A.1.123 Фамилија на експортери на пептид-4 (Pep4E)
  • 3.A.1.127 Фамилија на експортери на AmfS пептид (AmfS-E)
  • 3.A.1.129 Фамилија на експортери на CydDC цистеин (CydDC-E)
  • 3.A.1.135 Фамилија на експортери-4 на лекови (DrugE4)
  • 3.A.1.139 Фамилија на експортери на UDP-глукоза (U-GlcE) (UPF0014 Family)
  • 3.A.1.201 Фамилија на експортери на Multidrug Resistance (MDR) (ABCB)
  • 3.A.1.202 Фамилија на експортери на трансмембрански пренос кај цистична фиброза (CFTR) (ABCC)
  • 3.A.1.203 Фамилија на транспортери на пероксизомална ацил-КoA (P-FAT) (ABCD)
  • 3.A.1.206 Фамилија на експортери на a-Factor Sex Pheromone (STE) (ABCB)
  • 3.A.1.208 Фамилија на транспортери на коњугирани лекови (DCT) (ABCC) (Dębska et al., 2011)
  • 3.A.1.209 Фамилија на транспортери на MHC пептид (TAP) (ABCB)
  • 3.A.1.210 Фамилија на транспортери на тешки метали (HMT) (ABCB)
  • 3.A.1.212 Фамилија на експортери на митохондријални пептиди (MPE) (ABCB)
  • 3.A.1.21 Фамилија на транспортери на внесување на сидерофор-Fe3+ (SIUT)

ABC2:

  • 3.A.1.101 Фамилија на експортери на капсуларен полисахарид (CPSE)
  • 3.A.1.102 Фамилија на експортери на липоолигосахарид (LOSE)
  • 3.A.1.103 Фамилија на експортери на липополисахарид (LPSE)
  • 3.A.1.104 Фамилија на експортери на теихоинска киселина (TAE)
  • 3.A.1.105 Фамилија на експортери-1 на лекови (DrugE1)
  • 3.A.1.107 Наводна фамилија на експортери на хем (HemeE)
  • 3.A.1.115 Фамилија на експортери на Na+ (NatE)
  • 3.A.1.116 Фамилија на експортери на микроцин B17 (McbE)
  • 3.A.1.124 Фамилија на експортери на 3-компонентен пептид-5 (Pep5E)
  • 3.A.1.126 Фамилија на експортери на β-егзотоксин I (βETE)
  • 3.A.1.128 Фамилија на експортери на SkfA пептид (SkfA-E)
  • 3.A.1.130 Фамилија на експортери на повеќе лекови/хемолизин (MHE)
  • 3.A.1.131 Фамилија на резистентност кон бацитрацин (Bcr)
  • 3.A.1.132 Фамилија на ABC транспортери на лизгачки моталитет (Gld)
  • 3.A.1.133 Фамилија на експортери на пептид-6 (Pep6E)
  • 3.A.1.138 Непозната фамилија на ABC-2-тип (ABC2-1)
  • 3.A.1.141 Фамилија на експортери на етил виологен (EVE) (DUF990 Family)
  • 3.A.1.142 Фамилија на гликолипидна флипаза (G.L.Flippase)
  • 3.A.1.143 Секреционен систем на егзопротеин (EcsAB(C))
  • 3.A.1.204 Фамилија на транспортери на прекурсорот на очниот пигмент (EPP) (ABCG)
  • 3.A.1.205 Фамилија на плеиотропска резистенција на лекови (PDR) (ABCG)
  • 3.A.1.211 Фамилија на флипази на холестерол/фосфолипид/ретинал (CPR) (ABCA)
  • 9.B.74 Фамилија на протеин на бактериофагна инфекција (PIP)

ABC3:

  • 3.A.1.114 Веројатна фамилија на експортери на гликолипид (DevE)
  • 3.A.1.122 Фамилија на експортери на макролиди (MacB)
  • 3.A.1.125 Фамилија на липопротеински транслокази (LPT)
  • 3.A.1.134 Фамилија на експортери на пептид-7 (Pep7E)
  • 3.A.1.136 Фамилија на некарактеризиран ABC-3-тип (U-ABC3-1)
  • 3.A.1.137 Фамилија на некарактеризиран ABC-3-тип (U-ABC3-2)
  • 3.A.1.140 Фамилија на FtsX/FtsE поделба (FtsX/FtsE)
  • 3.A.1.207 Еукариотска фамилија ABC3 (E-ABC3)

ECF[уреди | уреди извор]

ECF:

  • 3.A. 1.18 Фамилија на транспортери за внесување на кобалт (CoT)
  • 3.A. 1.22 Фамилија на транспортери за внесување на никел (NiT)
  • 3.A. 1.23 Фамилија на транспортери за внесување на никел/кобалт (NiCoT)
  • 3.A. 1.25 Фамилија на транспортери за внесување на биотин (BioMNY)
  • 3.A. 1.26 Наводна фамилија на транспортери за внесување на тиамин (ThiW)
  • 3.A. 1.28 Фамилија на Queuosine (Queuosine)
  • 3.A. 1.29 Фамилија на прекурсор на метионин (Met-P)
  • 3.A. 1.30 Фамилија на прекурсор на тиамин (Thi-P)
  • 3.A. 1.31 Непозната фамилија на ABC1 (U-ABC1)
  • 3.A. 1.32 Фамилија на прекурсор на кобаламин (Б12-P)
  • 3.A. 1.33 Фамилија на метилтиоаденозин (MTA)

S-подединиците се хомологни на:

  • 2.A. 87 Фамилија на прокариотски транспортери на рибофлавин (P-RFT)
  • 2.A. 88 Фамилија на транспортери за внесување на витамини (VUT или ECF)

Листа на протеини кои припаѓаат на ABC суперфамилијата : тука

Поврзано[уреди | уреди извор]

Наводи[уреди | уреди извор]

  1. Jones, P. M.; George, A. M. (1 март 2004 г). The ABC transporter structure and mechanism: perspectives on recent research. „Cellular and molecular life sciences: CMLS“ том  61 (6): 682–699. doi:10.1007/s00018-003-3336-9. ISSN 1420-682X. PMID 15052411. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15052411. 
  2. Ponte-Sucre A, ed. (2009). ABC Transporters in Microorganisms. Caister Academic. ISBN 978-1-904455-49-3. 
  3. 3,00 3,01 3,02 3,03 3,04 3,05 3,06 3,07 3,08 3,09 3,10 3,11 3,12 3,13 3,14 Davidson, Amy L.; Dassa, Elie; Orelle, Cedric; Chen, Jue (1 јуни 2008 г). Structure, function, and evolution of bacterial ATP-binding cassette systems. „Microbiology and molecular biology reviews: MMBR“ том  72 (2): 317–364, table of contents. doi:10.1128/MMBR.00031-07. ISSN 1098-5557. PMID 18535149. PMC: PMC2415747. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18535149. 
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 (на en) ABC Transporters. 1 јануари 2013 г. ст. 7–11. doi:10.1016/B978-0-12-378630-2.00224-3. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123786302002243. 
  5. Wang, Bin; Dukarevich, Maxim; Sun, Eric I.; Yen, Ming Ren; Saier, Milton H. (1 септември 2009 г). Membrane porters of ATP-binding cassette transport systems are polyphyletic. „The Journal of Membrane Biology“ том  231 (1): 1–10. doi:10.1007/s00232-009-9200-6. ISSN 1432-1424. PMID 19806386. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19806386. 
  6. ter Beek, Josy; Guskov, Albert; Slotboom, Dirk Jan (1 април 2014 г). Structural diversity of ABC transporters. „The Journal of General Physiology“ том  143 (4): 419–435. doi:10.1085/jgp.201411164. ISSN 1540-7748. PMID 24638992. PMC: PMC3971661. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24638992. 
  7. 7,0 7,1 Choi, Cheol-Hee (4 октомври 2005 г). ABC transporters as multidrug resistance mechanisms and the development of chemosensitizers for their reversal. „Cancer Cell International“ том  5: 30. doi:10.1186/1475-2867-5-30. ISSN 1475-2867. PMID 16202168. PMC: PMC1277830. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16202168. 
  8. 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 8,5 8,6 8,7 Dean, M.; Hamon, Y.; Chimini, G. (1 јули 2001 г). The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily. „Journal of Lipid Research“ том  42 (7): 1007–1017. ISSN 0022-2275. PMID 11441126. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11441126. 
  9. 9,0 9,1 Scott, MP; Lodish, HF; Berk, A; Kaiser, C; Krieger, M; Bretscher, A; Ploegh, H; Amon, A (2012). Molecular Cell Biology. San Francisco: W. H. Freeman. ISBN 978-1-4292-3413-9. 
  10. Henderson, D. P.; Payne, S. M. (1 ноември 1994 г). Vibrio cholerae iron transport systems: roles of heme and siderophore iron transport in virulence and identification of a gene associated with multiple iron transport systems. „Infection and Immunity“ том  62 (11): 5120–5125. ISSN 0019-9567. PMID 7927795. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7927795. 
  11. Cangelosi, G. A.; Ankenbauer, R. G.; Nester, E. W. (1 септември 1990 г). Sugars induce the Agrobacterium virulence genes through a periplasmic binding protein and a transmembrane signal protein. „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America“ том  87 (17): 6708–6712. ISSN 0027-8424. PMID 2118656. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2118656. 
  12. Kemner, J. M.; Liang, X.; Nester, E. W. (1 април 1997 г). The Agrobacterium tumefaciens virulence gene chvE is part of a putative ABC-type sugar transport operon. „Journal of Bacteriology“ том  179 (7): 2452–2458. ISSN 0021-9193. PMID 9079938. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9079938. 
  13. Poolman, Bert; Spitzer, Jan J.; Wood, Janet M. (3 ноември 2004 г). Bacterial osmosensing: roles of membrane structure and electrostatics in lipid-protein and protein-protein interactions. „Biochimica Et Biophysica Acta“ том  1666 (1-2): 88–104. doi:10.1016/j.bbamem.2004.06.013. ISSN 0006-3002. PMID 15519310. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15519310. 
  14. 14,0 14,1 14,2 14,3 14,4 14,5 Davidson, Amy L.; Chen, Jue (2004 г). ATP-binding cassette transporters in bacteria. „Annual Review of Biochemistry“ том  73: 241–268. doi:10.1146/annurev.biochem.73.011303.073626. ISSN 0066-4154. PMID 15189142. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15189142. 
  15. Zhou, Z.; White, K. A.; Polissi, A.; Georgopoulos, C.; Raetz, C. R. (15 мај 1998 г). Function of Escherichia coli MsbA, an essential ABC family transporter, in lipid A and phospholipid biosynthesis. „The Journal of Biological Chemistry“ том  273 (20): 12466–12475. ISSN 0021-9258. PMID 9575204. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9575204. 
  16. Poole, R. K.; Gibson, F.; Wu, G. (1 април 1994 г). The cydD gene product, component of a heterodimeric ABC transporter, is required for assembly of periplasmic cytochrome c and of cytochrome bd in Escherichia coli. „FEMS microbiology letters“ том  117 (2): 217–223. ISSN 0378-1097. PMID 8181727. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8181727. 
  17. 17,0 17,1 17,2 17,3 17,4 17,5 17,6 17,7 Pohl, Antje; Devaux, Philippe F.; Herrmann, Andreas (21 март 2005 г). Function of prokaryotic and eukaryotic ABC proteins in lipid transport. „Biochimica Et Biophysica Acta“ том  1733 (1): 29–52. doi:10.1016/j.bbalip.2004.12.007. ISSN 0006-3002. PMID 15749056. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15749056. 
  18. Randolph, G. J. (1 октомври 2001 г). Dendritic cell migration to lymph nodes: cytokines, chemokines, and lipid mediators. „Seminars in Immunology“ том  13 (5): 267–274. doi:10.1006/smim.2001.0322. ISSN 1044-5323. PMID 11502161. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11502161. 
  19. Gedeon, C.; Behravan, J.; Koren, G.; Piquette-Miller, M. (1 ноември 2006 г). Transport of glyburide by placental ABC transporters: implications in fetal drug exposure. „Placenta“ том  27 (11-12): 1096–1102. doi:10.1016/j.placenta.2005.11.012. ISSN 0143-4004. PMID 16460798. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16460798. 
  20. Shuman, H. A. (25 мај 1982 г). Active transport of maltose in Escherichia coli K12. Role of the periplasmic maltose-binding protein and evidence for a substrate recognition site in the cytoplasmic membrane. „The Journal of Biological Chemistry“ том  257 (10): 5455–5461. ISSN 0021-9258. PMID 7040366. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7040366. 
  21. 21,00 21,01 21,02 21,03 21,04 21,05 21,06 21,07 21,08 21,09 21,10 21,11 21,12 21,13 21,14 21,15 Rees, Douglas C.; Johnson, Eric; Lewinson, Oded (1 март 2009 г). ABC transporters: the power to change. „Nature Reviews. Molecular Cell Biology“ том  10 (3): 218–227. doi:10.1038/nrm2646. ISSN 1471-0080. PMID 19234479. PMC: PMC2830722. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19234479. 
  22. 22,0 22,1 22,2 Locher, Kaspar P.; Lee, Allen T.; Rees, Douglas C. (10 мај 2002 г). The E. coli BtuCD structure: a framework for ABC transporter architecture and mechanism. „Science (New York, N.Y.)“ том  296 (5570): 1091–1098. doi:10.1126/science.1071142. ISSN 1095-9203. PMID 12004122. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12004122. 
  23. Hvorup, Rikki N.; Goetz, Birke A.; Niederer, Martina; Hollenstein, Kaspar; Perozo, Eduardo; Locher, Kaspar P. (7 септември 2007 г). Asymmetry in the structure of the ABC transporter-binding protein complex BtuCD-BtuF. „Science (New York, N.Y.)“ том  317 (5843): 1387–1390. doi:10.1126/science.1145950. ISSN 1095-9203. PMID 17673622. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17673622. 
  24. 24,0 24,1 24,2 Dawson, Roger J. P.; Locher, Kaspar P. (14 септември 2006 г). Structure of a bacterial multidrug ABC transporter. „Nature“ том  443 (7108): 180–185. doi:10.1038/nature05155. ISSN 1476-4687. PMID 16943773. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16943773. 
  25. 25,0 25,1 Hollenstein, Kaspar; Frei, Dominik C.; Locher, Kaspar P. (8 март 2007 г). Structure of an ABC transporter in complex with its binding protein. „Nature“ том  446 (7132): 213–216. doi:10.1038/nature05626. ISSN 1476-4687. PMID 17322901. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17322901. 
  26. 26,0 26,1 Oldham, Michael L.; Khare, Dheeraj; Quiocho, Florante A.; Davidson, Amy L.; Chen, Jue (22 ноември 2007 г). Crystal structure of a catalytic intermediate of the maltose transporter. „Nature“ том  450 (7169): 515–521. doi:10.1038/nature06264. ISSN 1476-4687. PMID 18033289. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18033289. 
  27. Kadaba, Neena S.; Kaiser, Jens T.; Johnson, Eric; Lee, Allen; Rees, Douglas C. (11 јули 2008 г). The high-affinity E. coli methionine ABC transporter: structure and allosteric regulation. „Science (New York, N.Y.)“ том  321 (5886): 250–253. doi:10.1126/science.1157987. ISSN 1095-9203. PMID 18621668. PMC: PMC2527972. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18621668. 
  28. 28,0 28,1 28,2 Pinkett, H. W.; Lee, A. T.; Lum, P.; Locher, K. P.; Rees, D. C. (19 јануари 2007 г). An inward-facing conformation of a putative metal-chelate-type ABC transporter. „Science (New York, N.Y.)“ том  315 (5810): 373–377. doi:10.1126/science.1133488. ISSN 1095-9203. PMID 17158291. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17158291. 
  29. 29,0 29,1 Moody, Jonathan E.; Millen, Linda; Binns, Derk; Hunt, John F.; Thomas, Philip J. (14 јуни 2002 г). Cooperative, ATP-dependent association of the nucleotide binding cassettes during the catalytic cycle of ATP-binding cassette transporters. „The Journal of Biological Chemistry“ том  277 (24): 21111–21114. doi:10.1074/jbc.C200228200. ISSN 0021-9258. PMID 11964392. PMC: PMC3516282. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11964392. 
  30. Hung, L. W.; Wang, I. X.; Nikaido, K.; Liu, P. Q.; Ames, G. F.; Kim, S. H. (17 декември 1998 г). Crystal structure of the ATP-binding subunit of an ABC transporter. „Nature“ том  396 (6712): 703–707. doi:10.1038/25393. ISSN 0028-0836. PMID 9872322. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9872322. 
  31. 31,0 31,1 31,2 Verdon, Grégory; Albers, Sonja V.; Dijkstra, Bauke W.; Driessen, Arnold J. M.; Thunnissen, Andy Mark W. H. (4 јули 2003 г). Crystal structures of the ATPase subunit of the glucose ABC transporter from Sulfolobus solfataricus: nucleotide-free and nucleotide-bound conformations. „Journal of Molecular Biology“ том  330 (2): 343–358. ISSN 0022-2836. PMID 12823973. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12823973. 
  32. 32,0 32,1 Karpowich, N.; Martsinkevich, O.; Millen, L.; Yuan, Y. R.; Dai, P. L.; MacVey, K.; Thomas, P. J.; Hunt, J. F. (3 јули 2001 г). Crystal structures of the MJ1267 ATP binding cassette reveal an induced-fit effect at the ATPase active site of an ABC transporter. „Structure (London, England: 1993)“ том  9 (7): 571–586. ISSN 0969-2126. PMID 11470432. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11470432. 
  33. 33,0 33,1 33,2 33,3 Chen, Jue; Lu, Gang; Lin, Jeffrey; Davidson, Amy L.; Quiocho, Florante A. (1 септември 2003 г). A tweezers-like motion of the ATP-binding cassette dimer in an ABC transport cycle. „Molecular Cell“ том  12 (3): 651–661. ISSN 1097-2765. PMID 14527411. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14527411. 
  34. 34,0 34,1 34,2 Diederichs, K.; Diez, J.; Greller, G.; Müller, C.; Breed, J.; Schnell, C.; Vonrhein, C.; Boos, W.; и др. (15 ноември 2000 г). Crystal structure of MalK, the ATPase subunit of the trehalose/maltose ABC transporter of the archaeon Thermococcus litoralis. „The EMBO journal“ том  19 (22): 5951–5961. doi:10.1093/emboj/19.22.5951. ISSN 0261-4189. PMID 11080142. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11080142. 
  35. 35,0 35,1 Gaudet, R.; Wiley, D. C. (3 септември 2001 г). Structure of the ABC ATPase domain of human TAP1, the transporter associated with antigen processing. „The EMBO journal“ том  20 (17): 4964–4972. doi:10.1093/emboj/20.17.4964. ISSN 0261-4189. PMID 11532960. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11532960. 
  36. Schmitt, Lutz; Benabdelhak, Houssain; Blight, Mark A.; Holland, I. Barry; Stubbs, Milton T. (4 јули 2003 г). Crystal structure of the nucleotide-binding domain of the ABC-transporter haemolysin B: identification of a variable region within ABC helical domains. „Journal of Molecular Biology“ том  330 (2): 333–342. ISSN 0022-2836. PMID 12823972. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12823972. 
  37. 37,0 37,1 Yuan, Y. R.; Blecker, S.; Martsinkevich, O.; Millen, L.; Thomas, P. J.; Hunt, J. F. (24 август 2001 г). The crystal structure of the MJ0796 ATP-binding cassette. Implications for the structural consequences of ATP hydrolysis in the active site of an ABC transporter. „The Journal of Biological Chemistry“ том  276 (34): 32313–32321. doi:10.1074/jbc.M100758200. ISSN 0021-9258. PMID 11402022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11402022. 
  38. 38,0 38,1 38,2 38,3 38,4 38,5 Smith, Paul C.; Karpowich, Nathan; Millen, Linda; Moody, Jonathan E.; Rosen, Jane; Thomas, Philip J.; Hunt, John F. (1 јули 2002 г). ATP binding to the motor domain from an ABC transporter drives formation of a nucleotide sandwich dimer. „Molecular Cell“ том  10 (1): 139–149. ISSN 1097-2765. PMID 12150914. PMC: PMC3516284. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12150914. 
  39. 39,0 39,1 39,2 39,3 39,4 Ward, Andrew; Reyes, Christopher L.; Yu, Jodie; Roth, Christopher B.; Chang, Geoffrey (27 ноември 2007 г). Flexibility in the ABC transporter MsbA: Alternating access with a twist. „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America“ том  104 (48): 19005–19010. doi:10.1073/pnas.0709388104. ISSN 1091-6490. PMID 18024585. PMC: PMC2141898. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18024585. 
  40. 40,0 40,1 Hopfner, K. P.; Karcher, A.; Shin, D. S.; Craig, L.; Arthur, L. M.; Carney, J. P.; Tainer, J. A. (23 јуни 2000 г). Structural biology of Rad50 ATPase: ATP-driven conformational control in DNA double-strand break repair and the ABC-ATPase superfamily. „Cell“ том  101 (7): 789–800. ISSN 0092-8674. PMID 10892749. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10892749. 
  41. Fetsch, Erin E.; Davidson, Amy L. (23 јули 2002 г). Vanadate-catalyzed photocleavage of the signature motif of an ATP-binding cassette (ABC) transporter. „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America“ том  99 (15): 9685–9690. doi:10.1073/pnas.152204499. ISSN 0027-8424. PMID 12093921. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12093921. 
  42. 42,0 42,1 42,2 42,3 Reyes, Christopher L.; Ward, Andrew; Yu, Jodie; Chang, Geoffrey (13 февруари 2006 г). The structures of MsbA: Insight into ABC transporter-mediated multidrug efflux. „FEBS letters“ том  580 (4): 1042–1048. doi:10.1016/j.febslet.2005.11.033. ISSN 0014-5793. PMID 16337944. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16337944. 
  43. Ambudkar, Suresh V.; Kim, In-Wha; Xia, Di; Sauna, Zuben E. (13 февруари 2006 г). The A-loop, a novel conserved aromatic acid subdomain upstream of the Walker A motif in ABC transporters, is critical for ATP binding. „FEBS letters“ том  580 (4): 1049–1055. doi:10.1016/j.febslet.2005.12.051. ISSN 0014-5793. PMID 16412422. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16412422. 
  44. 44,0 44,1 Geourjon, C.; Orelle, C.; Steinfels, E.; Blanchet, C.; Deléage, G.; Di Pietro, A.; Jault, J. M. (1 септември 2001 г). A common mechanism for ATP hydrolysis in ABC transporter and helicase superfamilies. „Trends in Biochemical Sciences“ том  26 (9): 539–544. ISSN 0968-0004. PMID 11551790. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11551790. 
  45. Ye, Jiqing; Osborne, Andrew R.; Groll, Michael; Rapoport, Tom A. (4 ноември 2004 г). RecA-like motor ATPases--lessons from structures. „Biochimica Et Biophysica Acta“ том  1659 (1): 1–18. doi:10.1016/j.bbabio.2004.06.003. ISSN 0006-3002. PMID 15511523. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15511523. 
  46. 46,0 46,1 Zaitseva, Jelena; Jenewein, Stefan; Jumpertz, Thorsten; Holland, I. Barry; Schmitt, Lutz (1 јуни 2005 г). H662 is the linchpin of ATP hydrolysis in the nucleotide-binding domain of the ABC transporter HlyB. „The EMBO journal“ том  24 (11): 1901–1910. doi:10.1038/sj.emboj.7600657. ISSN 0261-4189. PMID 15889153. PMC: PMC1142601. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15889153. 
  47. Maegley, K. A.; Admiraal, S. J.; Herschlag, D. (6 август 1996 г). Ras-catalyzed hydrolysis of GTP: a new perspective from model studies. „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America“ том  93 (16): 8160–8166. ISSN 0027-8424. PMID 8710841. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8710841. 
  48. Matte, A.; Tari, L. W.; Delbaere, L. T. (15 април 1998 г). How do kinases transfer phosphoryl groups?. „Structure (London, England: 1993)“ том  6 (4): 413–419. ISSN 0969-2126. PMID 9562560. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9562560. 
  49. 49,0 49,1 Hollenstein, Kaspar; Dawson, Roger J. P.; Locher, Kaspar P. (1 август 2007 г). Structure and mechanism of ABC transporter proteins. „Current Opinion in Structural Biology“ том  17 (4): 412–418. doi:10.1016/j.sbi.2007.07.003. ISSN 0959-440X. PMID 17723295. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17723295. 
  50. 50,0 50,1 50,2 50,3 50,4 50,5 50,6 Higgins, Christopher F.; Linton, Kenneth J. (1 октомври 2004 г). The ATP switch model for ABC transporters. „Nature Structural & Molecular Biology“ том  11 (10): 918–926. doi:10.1038/nsmb836. ISSN 1545-9993. PMID 15452563. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15452563. 
  51. Locher, Kaspar P. (1 август 2004 г). Structure and mechanism of ABC transporters. „Current Opinion in Structural Biology“ том  14 (4): 426–431. doi:10.1016/j.sbi.2004.06.005. ISSN 0959-440X. PMID 15313236. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15313236. 
  52. 52,0 52,1 52,2 52,3 52,4 52,5 52,6 Oldham, Michael L.; Davidson, Amy L.; Chen, Jue (1 декември 2008 г). Structural insights into ABC transporter mechanism. „Current Opinion in Structural Biology“ том  18 (6): 726–733. doi:10.1016/j.sbi.2008.09.007. ISSN 1879-033X. PMID 18948194. PMC: PMC2643341. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18948194. 
  53. 53,0 53,1 53,2 53,3 Chang, Geoffrey (27 ноември 2003 г). Multidrug resistance ABC transporters. „FEBS letters“ том  555 (1): 102–105. ISSN 0014-5793. PMID 14630327. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14630327. 
  54. Senior, A. E.; al-Shawi, M. K.; Urbatsch, I. L. (27 декември 1995 г). The catalytic cycle of P-glycoprotein. „FEBS letters“ том  377 (3): 285–289. doi:10.1016/0014-5793(95)01345-8. ISSN 0014-5793. PMID 8549739. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8549739. 
  55. Martin, C.; Higgins, C. F.; Callaghan, R. (25 декември 2001 г). The vinblastine binding site adopts high- and low-affinity conformations during a transport cycle of P-glycoprotein. „Biochemistry“ том  40 (51): 15733–15742. ISSN 0006-2960. PMID 11747450. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11747450. 
  56. Manciu, Liliana; Chang, Xiu-Bao; Buyse, Frédéric; Hou, Yue-Xian; Gustot, Adelin; Riordan, John R.; Ruysschaert, Jean Marie (31 јануари 2003 г). Intermediate structural states involved in MRP1-mediated drug transport. Role of glutathione. „The Journal of Biological Chemistry“ том  278 (5): 3347–3356. doi:10.1074/jbc.M207963200. ISSN 0021-9258. PMID 12424247. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12424247. 
  57. Kreimer, D. I.; Chai, K. P.; Ferro-Luzzi Ames, G. (21 ноември 2000 г). Nonequivalence of the nucleotide-binding subunits of an ABC transporter, the histidine permease, and conformational changes in the membrane complex. „Biochemistry“ том  39 (46): 14183–14195. ISSN 0006-2960. PMID 11087367. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11087367. 
  58. Vigano, C.; Margolles, A.; van Veen, H. W.; Konings, W. N.; Ruysschaert, J. M. (14 април 2000 г). Secondary and tertiary structure changes of reconstituted LmrA induced by nucleotide binding or hydrolysis. A fourier transform attenuated total reflection infrared spectroscopy and tryptophan fluorescence quenching analysis. „The Journal of Biological Chemistry“ том  275 (15): 10962–10967. ISSN 0021-9258. PMID 10753896. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10753896. 
  59. Sonveaux, N.; Vigano, C.; Shapiro, A. B.; Ling, V.; Ruysschaert, J. M. (18 јуни 1999 г). Ligand-mediated tertiary structure changes of reconstituted P-glycoprotein. A tryptophan fluorescence quenching analysis. „The Journal of Biological Chemistry“ том  274 (25): 17649–17654. ISSN 0021-9258. PMID 10364203. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10364203. 
  60. Rosenberg, M. F.; Velarde, G.; Ford, R. C.; Martin, C.; Berridge, G.; Kerr, I. D.; Callaghan, R.; Schmidlin, A.; и др. (15 октомври 2001 г). Repacking of the transmembrane domains of P-glycoprotein during the transport ATPase cycle. „The EMBO journal“ том  20 (20): 5615–5625. doi:10.1093/emboj/20.20.5615. ISSN 0261-4189. PMID 11598005. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11598005. 
  61. McMurry, L.; Petrucci, R. E.; Levy, S. B. (1 јули 1980 г). Active efflux of tetracycline encoded by four genetically different tetracycline resistance determinants in Escherichia coli. „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America“ том  77 (7): 3974–3977. ISSN 0027-8424. PMID 7001450. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7001450. 
  62. Rea, Philip A. (2007 г). Plant ATP-binding cassette transporters. „Annual Review of Plant Biology“ том  58: 347–375. doi:10.1146/annurev.arplant.57.032905.105406. ISSN 1543-5008. PMID 17263663. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17263663. 
  63. Bailly, Aurélien; Yang, Haibing; Martinoia, Enrico; Geisler, Markus; Murphy, Angus S. (2011 г). Plant Lessons: Exploring ABCB Functionality Through Structural Modeling. „Frontiers in Plant Science“ том  2: 108. doi:10.3389/fpls.2011.00108. ISSN 1664-462X. PMID 22639627. PMC: PMC3355715. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22639627. 
  64. Geisler, Markus; Murphy, Angus S. (13 февруари 2006 г). The ABC of auxin transport: the role of p-glycoproteins in plant development. „FEBS letters“ том  580 (4): 1094–1102. doi:10.1016/j.febslet.2005.11.054. ISSN 0014-5793. PMID 16359667. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16359667. 
  65. 65,0 65,1 65,2 Yang, Haibing; Murphy, Angus S. (1 јули 2009 г). Functional expression and characterization of Arabidopsis ABCB, AUX 1 and PIN auxin transporters in Schizosaccharomyces pombe. „The Plant Journal: For Cell and Molecular Biology“ том  59 (1): 179–191. doi:10.1111/j.1365-313X.2009.03856.x. ISSN 1365-313X. PMID 19309458. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19309458. 
  66. Blakeslee, Joshua J.; Peer, Wendy A.; Murphy, Angus S. (1 октомври 2005 г). Auxin transport. „Current Opinion in Plant Biology“ том  8 (5): 494–500. doi:10.1016/j.pbi.2005.07.014. ISSN 1369-5266. PMID 16054428. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16054428. 
  67. Kretzschmar, Tobias; Burla, Bo; Lee, Youngsook; Martinoia, Enrico; Nagy, Réka (7 септември 2011 г). Functions of ABC transporters in plants. „Essays in Biochemistry“ том  50 (1): 145–160. doi:10.1042/bse0500145. ISSN 1744-1358. PMID 21967056. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21967056. 
  68. Kubeš, Martin; Yang, Haibing; Richter, Gregory L.; Cheng, Yan; Młodzińska, Ewa; Wang, Xia; Blakeslee, Joshua J.; Carraro, Nicola; и др. (1 февруари 2012 г). The Arabidopsis concentration-dependent influx/efflux transporter ABCB4 regulates cellular auxin levels in the root epidermis. „The Plant Journal: For Cell and Molecular Biology“ том  69 (4): 640–654. doi:10.1111/j.1365-313X.2011.04818.x. ISSN 1365-313X. PMID 21992190. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21992190. 
  69. Dawson, Roger J. P.; Locher, Kaspar P. (6 март 2007 г). Structure of the multidrug ABC transporter Sav1866 from Staphylococcus aureus in complex with AMP-PNP. „FEBS letters“ том  581 (5): 935–938. doi:10.1016/j.febslet.2007.01.073. ISSN 0014-5793. PMID 17303126. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17303126. 
  70. Velamakanni, Saroj; Yao, Yao; Gutmann, Daniel A. P.; van Veen, Hendrik W. (2 септември 2008 г). Multidrug transport by the ABC transporter Sav1866 from Staphylococcus aureus. „Biochemistry“ том  47 (35): 9300–9308. doi:10.1021/bi8006737. ISSN 1520-4995. PMID 18690712. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18690712. 
  71. Reuter, Galya; Janvilisri, Tavan; Venter, Henrietta; Shahi, Sanjay; Balakrishnan, Lekshmy; van Veen, Hendrik W. (12 септември 2003 г). The ATP binding cassette multidrug transporter LmrA and lipid transporter MsbA have overlapping substrate specificities. „The Journal of Biological Chemistry“ том  278 (37): 35193–35198. doi:10.1074/jbc.M306226200. ISSN 0021-9258. PMID 12842882. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12842882. 
  72. Raetz, Christian R. H.; Reynolds, C. Michael; Trent, M. Stephen; Bishop, Russell E. (2007 г). Lipid A modification systems in gram-negative bacteria. „Annual Review of Biochemistry“ том  76: 295–329. doi:10.1146/annurev.biochem.76.010307.145803. ISSN 0066-4154. PMID 17362200. PMC: PMC2569861. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17362200. 
  73. 73,0 73,1 Chang, Geoffrey; Roth, Christopher B.; Reyes, Christopher L.; Pornillos, Owen; Chen, Yen-Ju; Chen, Andy P. (22 декември 2006 г). Retraction. „Science (New York, N.Y.)“ том  314 (5807): 1875. doi:10.1126/science.314.5807.1875b. ISSN 1095-9203. PMID 17185584. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17185584. 
  74. 74,0 74,1 Chang, Geoffrey; Roth, Christopher B.; Reyes, Christopher L.; Pornillos, Owen; Chen, Yen-Ju; Chen, Andy P. (22 декември 2006 г). Retraction. „Science (New York, N.Y.)“ том  314 (5807): 1875. doi:10.1126/science.314.5807.1875b. ISSN 1095-9203. PMID 17185584. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17185584. 
  75. Buchaklian, Adam H.; Funk, Andrea L.; Klug, Candice S. (6 јули 2004 г). Resting state conformation of the MsbA homodimer as studied by site-directed spin labeling. „Biochemistry“ том  43 (26): 8600–8606. doi:10.1021/bi0497751. ISSN 0006-2960. PMID 15222771. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15222771. 
  76. 76,0 76,1 76,2 Dong, Jinhui; Yang, Guangyong; McHaourab, Hassane S. (13 мај 2005 г). Structural basis of energy transduction in the transport cycle of MsbA. „Science (New York, N.Y.)“ том  308 (5724): 1023–1028. doi:10.1126/science.1106592. ISSN 1095-9203. PMID 15890883. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15890883. 
  77. Borbat, Peter P.; Surendhran, Kavitha; Bortolus, Marco; Zou, Ping; Freed, Jack H.; Mchaourab, Hassane S. (1 октомври 2007 г). Conformational motion of the ABC transporter MsbA induced by ATP hydrolysis. „PLoS biology“ том  5 (10): e271. doi:10.1371/journal.pbio.0050271. ISSN 1545-7885. PMID 17927448. PMC: PMC2001213. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17927448. 
  78. Zhang, Ge; Baidin, Vadim; Pahil, Karanbir S.; Moison, Eileen; Tomasek, David; Ramadoss, Nitya S.; Chatterjee, Arnab K.; McNamara, Case W.; и др. (06 26, 2018 г). Cell-based screen for discovering lipopolysaccharide biogenesis inhibitors. „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America“ том  115 (26): 6834–6839. doi:10.1073/pnas.1804670115. ISSN 1091-6490. PMID 29735709. PMC: PMC6042065. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29735709. 
  79. Ho, Hoangdung; Miu, Anh; Alexander, Mary Kate; Garcia, Natalie K.; Oh, Angela; Zilberleyb, Inna; Reichelt, Mike; Austin, Cary D.; и др. (05 2018 г). Structural basis for dual-mode inhibition of the ABC transporter MsbA. „Nature“ том  557 (7704): 196–201. doi:10.1038/s41586-018-0083-5. ISSN 1476-4687. PMID 29720648. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29720648. 
  80. Gutmann, Daniel A. P.; Ward, Andrew; Urbatsch, Ina L.; Chang, Geoffrey; van Veen, Hendrik W. (1 јануари 2010 г). Understanding polyspecificity of multidrug ABC transporters: closing in on the gaps in ABCB1. „Trends in Biochemical Sciences“ том  35 (1): 36–42. doi:10.1016/j.tibs.2009.07.009. ISSN 0968-0004. PMID 19819701. PMC: PMC4608440. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19819701. 
  81. Leonard, Gregory D.; Fojo, Tito; Bates, Susan E. (2003 г). The role of ABC transporters in clinical practice. „The Oncologist“ том  8 (5): 411–424. ISSN 1083-7159. PMID 14530494. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14530494. 
  82. Lage, L (2009). "ABC Transporters as Target for RNA Interference-mediated Reversal of Multidrug Resistance". ABC Transporters in Microorganisms. Caister Academic. ISBN 978-1-904455-49-3. 
  83. Annaert, P. P.; Turncliff, R. Z.; Booth, C. L.; Thakker, D. R.; Brouwer, K. L. (1 октомври 2001 г). P-glycoprotein-mediated in vitro biliary excretion in sandwich-cultured rat hepatocytes. „Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals“ том  29 (10): 1277–1283. ISSN 0090-9556. PMID 11560870. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11560870. 
  84. 84,0 84,1 Annaert, Pieter P.; Brouwer, Kim L. R. (1 март 2005 г). Assessment of drug interactions in hepatobiliary transport using rhodamine 123 in sandwich-cultured rat hepatocytes. „Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals“ том  33 (3): 388–394. doi:10.1124/dmd.104.001669. ISSN 0090-9556. PMID 15608134. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15608134. 
  85. Pär, Matsson, (2007 г). ATP-Binding Cassette Efflux Transporters and Passive Membrane Permeability in Drug Absorption and Disposition. „DIVA“. http://uu.diva-portal.org/smash/record.jsf?pid=diva2:171210&dswid=-895. 
  86. Glavinas, Hristos; Krajcsi, Péter; Cserepes, Judit; Sarkadi, Balázs (1 јануари 2004 г). The role of ABC transporters in drug resistance, metabolism and toxicity. „Current Drug Delivery“ том  1 (1): 27–42. ISSN 1567-2018. PMID 16305368. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16305368. 
  87. Glavinas, Hristos; Méhn, Dóra; Jani, Márton; Oosterhuis, Berend; Herédi-Szabó, Krisztina; Krajcsi, Péter (1 јуни 2008 г). Utilization of membrane vesicle preparations to study drug-ABC transporter interactions. „Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology“ том  4 (6): 721–732. doi:10.1517/17425255.4.6.721. ISSN 1742-5255. PMID 18611113. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18611113. 
  88. Nikaido, H.; Hall, J. A. (1998 г). Overview of bacterial ABC transporters. „Methods in Enzymology“ том  292: 3–20. ISSN 0076-6879. PMID 9711542. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9711542. 
  89. Horio, M.; Gottesman, M. M.; Pastan, I. (1 мај 1988 г). ATP-dependent transport of vinblastine in vesicles from human multidrug-resistant cells. „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America“ том  85 (10): 3580–3584. ISSN 0027-8424. PMID 3368466. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3368466. 
  90. 90,0 90,1 Chen, Zhe-Sheng; Tiwari, Amit K. (1 септември 2011 г). Multidrug resistance proteins (MRPs/ABCCs) in cancer chemotherapy and genetic diseases. „The FEBS journal“ том  278 (18): 3226–3245. doi:10.1111/j.1742-4658.2011.08235.x. ISSN 1742-4658. PMID 21740521. PMC: PMC3168698. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21740521. 
  91. Saier, M. H. (1 јуни 2000 г). A functional-phylogenetic classification system for transmembrane solute transporters. „Microbiology and molecular biology reviews: MMBR“ том  64 (2): 354–411. ISSN 1092-2172. PMID 10839820. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10839820. 

Литература[уреди | уреди извор]

Надворешни врски[уреди | уреди извор]

Ова е избрана статија. Стиснете тука за повеќе информации.
Статијата „ABC транспортер“ е избрана статија. Ве повикуваме и Вас да напишете и предложите избрана статија (останати избрани статии).