Шаперон (белковина)

Од Википедија — слободната енциклопедија
Прејди на прегледникот Прејди на пребарувањето
Модел на GroES/GroEL бактерискиот шаперонски комплекс гледан од горе.

Во молекуларната биологија, молекуларни шаперони се белковини кои помагаат во склопувањето или расклопувањето на други макромолекуларни структури, како на пример други белковински молекули. Пред сѐ, шапероните служат во процесот на склопувањето на белковините (протеините). Првиот протеин кој бил наречен шаперон помага во процесот на агрегација на нуклеозомите од хистони и ДНК. Ваквиот тип на шаперони, особено оние кои се наоѓаат во клеточното јадро,[1][2] се одговорни за интеграцијата на веќе склопени подединици во сложени олигомерни структури.[3]

Една важна функција на шапероните е да спречат агрегација во нефункционални структури на новосинтетизираните полипептидни синџири и разните веќе склопени подединици. Поради оваа причина, многу шаперони претставуваат белковини на топлински шок (англ. Heat shock proteins - HSP), бидејќи белковините имаат тенденција да се агрегираат кога се денатурирани под влијание на топлотен стрес. Во овој случај, шапероните не пренесуваат каква било дополнителна стерична информација потребна за протеинот да се склопи. Меѓутоа, некои високоспецифични „стерични шаперони“ можат да пренесат специфична структурна (стерична) информација на протеинот кој не може самостојно да се склопи. Овие протеини ја прекршуваат догмата на Анфинсен,[4] па затоа за нив е потребна протеинска динамика за да се склопат правилно.

Локација и функции[уреди | уреди извор]

Многу шаперони се белковини на топлински шок, т.е., белковини чија експресија се јавува како одговор на покачена температура или друг тип на стрес на клетката.[5] Причината е што склопувањето на белковините се нарушува при зголемување на температурата, па затоа, некои шаперони дејствуваат да се спречи или да се поправи штетата предизвикана од погрешното склопување на белковините. Друг тип на шаперони учествуваат во склопувањето на новосинтетизираните протеини, како што излегуваат од рибозомот. Иако повеќето новосинтетизирани протеини можат самостојно да се склопат, за некои е потребно присуство на шаперони за да можат правилно да се склопат.

Некои шаперонски системи функционираат како фолдази: тие го помагаат склопувањето на протеините со помош на енергијата ослободена при хидролиза на ATP (на пример, GroEL/GroES или DnaK/DnaJ/GrpE системите). Други шаперони функционираат како холдази: тие се врзуваат за посредници (интермедијатори) во процесот на склопување за да ја спречат нивната агрегација, на пример DnaJ или Hsp33.[6]

Феноменот на макромолекуларно натрупување (англ. macromolecular crowding) можеби е битен за нормалното функционирање на шапероните. Натрупаната средина на цитозолот може да го забрза процесот на склопување, бидејќи компактен склопен протеин зафаќа помал волумен од расклопен полипептиден синџир.[7] Од друга страна, макромолекуларното натрупување може негативно да влијае на процесот на правилно склопување на протеините, бидејќи доведува до зголемување на протеинската агрегација.[8][9] Макромолекуларното натрупување, исто така, може да ја зголеми ефикасноста на шапероните како GroEL,[10] кои може да се спротивстават на ваквото намалување во ефикасноста на склопувањето.[11]

Шапероните кои ги енкапсулираат своите супстрати (на пр. GroES) се нарекуваат шаперонини. Тие се карактеризираат со двојна прстенеста структура и се среќаваат кај прокариотите, во цитозолот на еукариотите и во митохондриите.

Други видови на шаперони се вклучени во транспортот низ мембраните, на пример мембраните на митохондриите и ендоплазматичниот ретикулум (ER) кај еукариотите. Бактерискиот транслокационо—специфичен шаперон[12] ги одржува новосинтетизираните прекурсорни полипептидни синџири во состојба која е соодветна за транслокација и ги води до транслоконот.

Постојано се откриваат нови функции во кои учествуваат шапероните, како што се асистенција во деградацијата на протеините, активноста на бактериските атхезини, и во одговорот кај болестите поврзани со протеинска агрегација[13] и кај канцерогените заболувања.[14]

Човечки шаперони[уреди | уреди извор]

Шапероните може да се најдат, на пример, во ендоплазматичниот ретикулум (ER), бидејќи биосинтезата на белковините често се одвива во оваа органела.

Eндоплазматичен ретикулум[уреди | уреди извор]

Во ендоплазматичниот ретикулум (ER) постојат општи, лектински- и некласични молекуларни шаперони кои помагаат во склопувањето на протеините.

  • Општи шаперони: GRP78/BiP, GRP94, GRP170.
  • Лектински шаперони: калнексин и калретикулин
  • Некласични молекуларни шаперони: HSP47 и ERp29
  • Склопувачки шаперони:
    • Протеин дисулфид изомераза (PDI),[15]
    • Пептидил пролил цис-транс-изомераза (PPI),[16]
    • ERp57[17]

Номенклатура и примери на бактериски и архејски шаперони[уреди | уреди извор]

Постојат повеќе различни семејства на шаперони; секое семејство на свој специфичен начин помага во склопувањето на протеините. Во бактеријата E. coli, експресијата на многу од овие шаперони е исклучително висока во услови на висок стрес; на пример, кога бактеријата е изложена на многу високи температури. Поради оваа причина, историски се има користено терминот „белковина на топлински шок“ за именување на овие шаперони. Префиксот „Hsp“ (од англ. Heat shock protein) означува дека протеинот припаѓа на групата на белковини на топлински шок.

Hsp60[уреди | уреди извор]

Hsp60 (GroEL/GroES комплекс во E. coli) е најдобаро опишаниот голем (~ 1 MDa) шаперонски комплекс. GroEL е двоен прстен од 14 подединици со хидрофобен дел во областа на отворот; тој е толку голем што внатре во него може да навлезе и да се склопи зелениот флуоресцентен протеин (GFP) со маса од 54 kDa. GroES е хептамер од еден прстен кој се врзува за GroEL во присуство на ATP или ADP. GroEL/GroES може да не биде во можност да ја отстрани претходната агрегација, но е компетитивен на патеката на погрешно склопување и агрегација.[18] Тој, исто така, игра улога во митохондријалниот матрикс како молекуларен шаперон.

Hsp70[уреди | уреди извор]

Hsp70 (DnaK кај E. coli) е најдобро опишаниот мал (~ 70 kDa) шаперон.

Жлеб за врзување на супстрат на hsp70.

Hsp70 протеините се потпомогнати од страна на Hsp40 протеините (DnaJ кај E. coli), кои ја зголемуваат брзината на потрошувачка на ATP и активноста на Hsp70.

Иако точно не е познат механизмот на нивното делување, познато е дека Hsp70 протеините имаат висок афинитет на врзување за несклопени протеини кога имаат врзано ADP, а низок афинитет кога имаат врзано ATP.

Се смета дека повеќе Hsp70 молекули го опколуваат супстратот и го стабилизираат, со што спречуваат агрегација, сѐ додека супстратот правилно не се склопи, по што Hsp70 молекулите губат афинитет за него и дифундираат.[19] Hsp70, исто така, делува како шаперон во митохондриите и хлоропластите на еукариотите.

Hsp90[уреди | уреди извор]

Hsp90 (HtpG кај E. coli) е најслабо опишаниот шаперон. Неговата молекуларна тежина е околу 90 kDa, и тој е неопходен за правилното функционирање на еукариотските клетки (а веројатно и на прокариотските).

Секој Hsp90 има ATP-врзувачки домен, средишен домен и домен за димеризација. Неодамна објавените структури на Vaughan et al. и Ali et al. укажуваат на тоа дека супстратите (познати и како клиентни протеини) може надворешно да се поврзат и за N-терминалниот домен и за средишниот домен на Hsp90.[20][21]

Hsp90, исто така, може да бараат присуство на кошаперони за нормално функционирање, како имунофилини, Sti1, p50 (Cdc37) и Aha1, а, исто така, соработува со Hsp70 шаперонскиот систем.[22][23]

Hsp100[уреди | уреди извор]

Hsp100 (Clp семејство кај E. coli) протеините се проучувани in vivo и in vitro за нивната способност да целат и да расклопуваат погрешно склопени протеини кои биле обележани.

Протеините кои се припадници на Hsp100/Clp семејството формираат големи хексамерни структури со дефолдазна активност во присуство на ATP. Овие протеини функционираат како шаперони така што клиентниот протеин процесивно провира низ мала (20 Å = 2 nm) пора.

Некои од Hsp100 шапероните, како ClpA и ClpX, се асоцираат со двојно-прстенестата тетрадекамерна серинска протеаза, ClpP. Овие шаперони, наместо да го катализираат повторното склопување на клиентните протеини, градат комплекс со серинската протеазата, ClpP, кој е одговорен за разградување на обележаните погрешно склопени протеини.

Поврзано[уреди | уреди извор]

Наводи[уреди | уреди извор]

  1. Richardson RT; Alekseev OM; Grossman G; et al. (July 2006). "Nuclear Autoantigenic Sperm Protein (NASP), a Linker Histone Chaperone That is Required for Cell Proliferation". Journal of Biological Chemistry. 281 (30): 21526–34. doi:10.1074/jbc.M603816200. PMID 16728391.
  2. "Analysis of gene expression profiles in HeLa cells in response to overexpression or siRNA-mediated depletion of NASP". Reproductive Biology and Endocrinology. 7: 45. 2009. doi:10.1186/1477-7827-7-45. PMC 2686705. PMID 19439102.
  3. Ellis RJ (July 2006). "Molecular chaperones: assisting assembly in addition to folding". Trends in Biochemical Sciences. 31 (7): 395–401. doi:10.1016/j.tibs.2006.05.001. PMID 16716593.
  4. Kris Pauwels and other (2007). "Chaperoning Anfinsen:The Steric Foldases" (PDF). Molecular Microbiology. 64 (4): 917–922. doi:10.1111/j.1365-2958.2007.05718.x. PMID 17501917. Archived from the original (PDF) on 2012-05-23. Unknown parameter |dead-url= ignored (help)
  5. "Molecular chaperones". Annu. Rev. Biochem. 60: 321–47. 1991. doi:10.1146/annurev.bi.60.070191.001541. PMID 1679318.
  6. Hoffmann, J. R. H.; Linke, K.; Graf, P. C.; Lilie, H.; Jakob, U. (2003). "Identification of a redox-regulated chaperone network". The EMBO Journal. 23 (1): 160–168. doi:10.1038/sj.emboj.7600016. PMC 1271656. PMID 14685279.
  7. "Macromolecular crowding perturbs protein refolding kinetics: implications for folding inside the cell". EMBO J. 19 (15): 3870–5. August 2000. doi:10.1093/emboj/19.15.3870. PMC 306593. PMID 10921869.
  8. "Effects of macromolecular crowding on protein folding and aggregation". EMBO J. 18 (24): 6927–33. December 1999. doi:10.1093/emboj/18.24.6927. PMC 1171756. PMID 10601015.
  9. "Protein aggregation in crowded environments". Biol. Chem. 387 (5): 485–97. May 2006. doi:10.1515/BC.2006.064. PMID 16740119.
  10. "The effect of macromolecular crowding on chaperonin-mediated protein folding". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (4): 1107–12. February 1997. doi:10.1073/pnas.94.4.1107. PMC 19752. PMID 9037014.
  11. Ellis RJ (2007). Protein misassembly: macromolecular crowding and molecular chaperones. Adv. Exp. Med. Biol. Advances in Experimental Medicine and Biology. 594. pp. 1–13. doi:10.1007/978-0-387-39975-1_1. ISBN 978-0-387-39974-4. PMID 17205670.
  12. "The structural view of bacterial translocation-specific chaperone SecB: implications for function" (PDF). Molecular Microbiology. 58 (2): 349–57. 2005. doi:10.1111/j.1365-2958.2005.04842.x. PMID 16194224.
  13. "Regulation of nicotinic acetylcholine receptors in Alzheimer׳s disease: A possible role of chaperones". European Journal of Pharmacology. 755: 34–41. 2015. doi:10.1016/j.ejphar.2015.02.047. PMID 25771456.
  14. Salamanca, HH; Antonyak MA; Cerione RA; Shi H; Lis JT. (2014). "Inhibiting heat shock factor 1 in human cancer cells with a potent RNA aptamer". PLOS ONE. 9 (5): e96330. doi:10.1371/journal.pone.0096330. PMC 4011729. PMID 24800749.
  15. "Mutations in domain a′ of protein disulfide isomerase affect the folding pathway of bovine pancreatic ribonuclease A". Protein Sci. 12 (5): 939–52. May 2003. doi:10.1110/ps.0242803. PMC 2323865. PMID 12717017.
  16. Soluble complexes of target proteins and peptidyl prolyl isomerase ...
  17. "TROSY-NMR reveals interaction between ERp57 and the tip of the calreticulin P-domain". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (4): 1954–9. February 2002. doi:10.1073/pnas.042699099. PMC 122301. PMID 11842220.
  18. "Chaperonin-mediated protein folding: fate of substrate polypeptide". Q. Rev. Biophys. 36 (2): 229–56. May 2003. doi:10.1017/S0033583503003883. PMID 14686103.
  19. "Hsp70 chaperones: Cellular functions and molecular mechanism". Cell. Mol. Life Sci. 62 (6): 670–84. March 2005. doi:10.1007/s00018-004-4464-6. PMC 2773841. PMID 15770419.
  20. Vaughan CK; Gohlke U; Sobott F; et al. (September 2006). "Structure of an Hsp90-Cdc37-Cdk4 complex". Mol. Cell. 23 (5): 697–707. doi:10.1016/j.molcel.2006.07.016. PMC 5704897. PMID 16949366.
  21. Ali MM; Roe SM; Vaughan CK; et al. (April 2006). "Crystal structure of an Hsp90-nucleotide-p23/Sba1 closed chaperone complex". Nature. 440 (7087): 1013–7. doi:10.1038/nature04716. PMC 5703407. PMID 16625188.
  22. "Constantly updated knowledge of Hsp90". J. Biochem. 137 (4): 443–7. 2005. doi:10.1093/jb/mvi056. PMID 15858167.
  23. "Structure and mechanism of the Hsp90 molecular chaperone machinery". Annu. Rev. Biochem. 75: 271–94. 2006. doi:10.1146/annurev.biochem.75.103004.142738. PMID 16756493.