Флавин аденин динуклеотид

Од Википедија — слободната енциклопедија
Прејди на прегледникот Прејди на пребарувањето
Флавин аденин динуклеотид
Stereo, Kekulé, skeletal formula of FAD
Spacefill model of FAD
Назнаки
146-14-5 Yes check.svgОк
3DMet B04792
Beilstein Навод 1208946
ChEBI CHEBI:16238 Yes check.svgОк
ChEMBL ChEMBL1232653 X mark.svgН
DrugBank DB03147 Yes check.svgОк
EC број 205-663-1
108834
5184
Jmol-3D слики Слика
KEGG C00016 X mark.svgН
MeSH Flavin-Adenine+Dinucleotide
PubChem 643975
UNII ZC44YTI8KK Yes check.svgОк
Својства
Хемиска формула C27H33N9O15P2
Моларна маса 785.55 g mol−1
Изглед Бели, стаклести кристали
log P -1.336
Киселост (pKa) 1.128
Константа на базицитет (pKb) 12.8689
 Yes check.svgОк(што е ова?)  (завери)
Освен каде што е поинаку назначено, податоците се однесуваат за материјалите во нивната стандардна состојба (при 25 ° C, 100 kPa)
Наводи

Флавин аденин динуклеотид (FAD) е редокс кофактор, поточно простетична група на протеин, кој учествува во неколку значајни ензимски реакции во метаболизмот. Флавопротеин е протеин кој во својот состав содржи флавинска група, која може да биде во форма на FAD или во форма на флавин мононуклеотид (FMN). Меѓу позначајните флавопротеини во метаболизмот на клетката спаѓаат: комплексот на сукцинат дехидрогеназа, алфа-кетоглутарат дехидрогеназата и компонента на комплексот на пируват дехидрогеназата.[1]

FAD може да постои во четири различни редокс состојби: флавин-N(5)-оксид, хинонска форма, полухинонска форма и хидрохинонска форма.[2] FAD се конвертира помеѓу овие четири состојби со примање или предавање на електрони. Во својата целосно оксидирана форма, односно хинонска форма, FAD е способен да прими два електрона и два протона за да стане FADH2 (хидрохинонска форма). Полухинонската форма (FADH) може да се формира со редукција на FAD преку примање на еден електрон и еден протон или со оксидација на FADH2 преку оддавање на еден електрон и еден протон. Сепак, некои протеини создаваат и одржуваат супероксидирана форма на флавинскиот кофактор, флавин-N(5)-оксид.[3][4]

Историја[уреди | уреди извор]

Флавопротеините за првпат биле откриени во 1879 година, со одвојување на компонентите на кравјо млеко. Тие првично биле наречени лактохроми, поради нивното млечно потекло и нивната жолта боја.[5] Биле потребни 50 години за научната заедница да направи значителен напредок во идентификацијата на пигментните молекули одговорни за жолтата боја. Дури во 1930-тите години се интензивирале истражувањата на полето на коензимите, кога биле објавени структурите на флавинските и никотинамидските деривати и била разбрана нивната примарна улога во катализата на биолошките редокс реакции. Во 1932 година, германските научници Ото Варбург и Валтер Кристијан откриле жолто обоен протеин во квасец, за кој се покажало дека е неопходен за клеточната респирација. Нивниот колега, Хуго Теорел, успеал да го раздели овој жолт ензим на безбоен апоензим и жолт пигмент, и покажал дека ниту апоензимот ниту пигментот не се способни самостојно да го оксидираат NADH, но кога ќе се врзат повторно заедно активноста се обновува. Во 1937 година, Теорел потврдил дека пигментот е фосфатен естер на рибофлавинот, флавин мононуклеотид (FMN), што претставувал прв директен доказ за постоењето на ензимски кофактори.[6] Потоа, во 1938 година, Варбург и Кристијан експериментално пронашле дека FAD е кофактор на оксидазата на D-аминокиселини.[7] Работата на Ото Варбург во поврзувањето на никотинамидот со хидридниот трансфер и откривањето на флавините го отвори патот за многу научници во 1940-тите и 1950-тите години да откријат голем број на редокс биохемиски процеси и да ги поврзат во поголеми метаболни патишта, како што се циклусот на лимонската киселина и синтезата на ATP.

Својства[уреди | уреди извор]

Флавин аденин динуклеотид се состои од два главни дела: аденински нуклеотид (аденозин монофосфат) и флавински мононуклеотид, врзани преку нивните фосфатни групи. Аденинот е врзан за циклична рибоза на 1’C-атомот, додека фосфатот е врзан за рибозата на 5’C-атомот за да го формира аденинскиот нуклеотид. Рибофлавинот се состои од C-N врска помеѓу изоалоксазин и рибитол. Потоа фосфатната група се врзува за терминалниот C-атом на рибозата, за да формира FMN. Бидејќи врската помеѓу изоалоксазин и рибитолот не е гликозидна врска, флавин мононуклеотидот не е вистински нуклеотид. Затоа името „динуклеотид“ е погрешно; сепак флавин мононуклеотидната група е многу слична на групата кај нуклеотидот во однос на нејзината структура и хемиски својства.

Реакција на создавање на FADH2 од FAD.
Приближен апсорпционен спектар на FAD.

FAD може да се редуцира во FADH2 со примање на 2H+ и 2е-. FADH2, пак, може да се оксидира со губење на 1H+ и 1е- во FADH, а потоа, со дополнително губење на 1H+ и 1е-, да се оксидира во FAD. Формирањето на FAD може да се случи и преку редукција и дехидрација на флавин-N(5)-оксид.[8] Во воден раствор, флавините добиваат специфични бои во зависност од нивната оксидациона состојба: флавин-N(5)-оксидот (супероксидирана форма) е жолто-портокалов, FAD (целосно оксидирана форма) е жолт, FADH (полуредуцирана форма) е син или црвен во зависност од pH вредноста на растворот, а FADH2 (целосно редуцирана форма) е безбоен.[9][3] Промената на оксидационата состојба на флавините може да има големо влијание и на другите хемиски својства. На пример, FAD, целосно оксидираната форма, може да биде цел на нуклеофилен напад, FADH2, целосно редуцираната форма, има висока поларизација, додека полуредуцираната форма, FADH, е нестабилна во воден раствор.[10] FAD е ароматичен хетероцикличен прстен, додека FADH2 не е; ова значи дека FADH2 е на повисоко енергетско ниво од FAD, бидејќи кај него недостасува стабилизацијата преку резонанца, која се среќава во ароматичната структура. Затоа, FADH2 е молекула-носител на енергија, која, откако ќе се оксидира и ќе ја поврати ароматичноста, ја ослободува таа енергија во околината како резултат на преминот од помалку стабилна во постабилна состојба.

Спектроскопските својства на FAD и неговите варијанти овозможуваат следење на реакцијата со употреба на UV-VIS апсорпциона спектроскопија и флуоресцентна спектроскопија. Секоја од различните форми на FAD имаат различни апсорпциони спектри, што овозможува лесно следење на промените во оксидационата состојба.[10] Главниот локален апсорпционен максимум на FAD е на 450 нанометри, со вредност на коефициентот на екстинкција од 11,300.[11] Кога не се врзани за протеин, флавините покажуваат флуоресцентна активност. Оваа особина се користи за испитување на врзувањето за протеини, имено губитокот на флуоресцентната активност означува дека флавинот се наоѓа во врзана состојба.[10] Оксидираните флавини имаат високи апсорбанци на околу 450 нанометри бранова должина, а флуоресцираат на околу 515-520 нанометри.[9]

Хемиски својства[уреди | уреди извор]

Во биолошките системи, FAD во својата целосно оксидирана состојба дејствува како акцептор на хидридни јони (H-) и електрони (е-), како акцептор или донор во FADH формата и како донор во целосно редуцираната форма FADH2. Дијаграмот подолу ги сумира потенцијалните промени на кои може да подлегне молекулата на FAD.

Redox states of FAD.png

Освен формите кои се прикажани погоре, може да се формираат и други реактивни форми на FAD. Овие реакции вклучуваат пренос на електрони и формирање/раскинување на хемиски врски. Преку овие различни реакциони механизми, FAD е способен да допринесе за хемиските активности во биолошките системи.

Механизмите 1 и 2 прикажани на сликите подолу, претставуваат пренос на хидриден јон (еден протон и два електрона) на молекулата на FAD. Механизмите 3 и 4 претставуваат создавање на радикал и губиток на хидрид. Радикалите содржат атоми со неспарен електрон и хемиски се многу реактивни. Механизмите 5 и 6 претставуваат нуклеофилна адиција и реакција во која учествува јаглероден радикал.

Механизам 1. Трансфер на хидрид со адиција на H+ и 2е-
Механизам 2. Трансфер на хидрид со одземање на хидрид од NADH
Механизам 3. Формирање на радикали со одземање на електрони
Механизам 4. Губење на хидрид од електронско-дефицитарна група R
Механизам 5. Употреба на нуклеофилна адиција за кршење на R1-R2 врска
Механизам 6. Јаглероден радикал реагира со O2 и киселина за да формира H2O2

Биосинтеза[уреди | уреди извор]

FAD има важна улога како ензимски кофактор, заедно со флавин мононуклеотид (FMN), кој е друг дериват на рибофлавинот.[8] Бактериите, габите и растенијата самите можат да го синтетизираат рибофлавинот, но другите еукариоти, вклучувајќи го и човекот, ја изгубиле таа способност во текот на еволуцијата.[9] Затоа организмите кои не можат самите да го синтетизираат мораат да го внесуваат со исхраната како витамин Б2.[12] Рибофлавинот главно се апсорбира во тенкото црево, а потоа се транспортира до клетките каде е потребен, со посебни носачки протеини.[9] Рибофлавин киназата (ЕС 2.7.1.26) додава фосфатна група на рибофлавинот за да се добие флавин мононуклеотид, а потоа FAD синтетазата додава аденински нуклеотид за да се добие FAD. И за двата од овие биохемиски чекори потребна е молекула на АТР.[9] Бактериите обично имаат еден двофункционален ензим, додека археите и еукариотите обично имаат два различни ензими.[9] Најновите истражувања покажале дека постојат различни изоформи на овие ензими во цитозолот и митохондриите.[9] Се чини дека FAD се синтетизира и во двете места, а потоа се транспортира таму каде што е потребен.[10]

FAD Synthesis.png

Функција[уреди | уреди извор]

Флавопротеините ја користат уникатната и разновидна структура на флавинските кофактори за катализирање на тешки редокс реакции. Бидејќи флавините имаат повеќе редокс состојби, тие можат да учествуваат во процеси кои вклучуваат пренос на еден или два електрона, на водородни атоми или хидрониумови јони. N5 и C4a атомите од целосно оксидираниот флавински прстен се подложни на нуклеофилен напад.[6] Големиот вариетет на јонизација и модификација на флавинскиот кофактор може да се припише на системот на изоалоксазинскиот прстен и способноста на флавопротеините драстично да ги променат кинетичките параметри на флавините по врзување, вклучувајќи го и флавин аденин динуклеотидот (FAD).

Бројот на гените кои кодираат флавин-врзувачки протеини во геномот (флавопротеом) зависи од видот, а може да варира од 0.1 - 3.5 % (човекот, на пример, има 90 гени кои кодираат за флавопротеини).[13] FAD е почестата и покомплексна форма на флавин, а се проценува дека околу 75% од сите флавопротеини врзуваат FAD,[13] а кај човекот таа вредност е 84%.[14] Клеточните концентрации на слободните или нековалентно врзаните флавини кај различни култивирани клеточни линии на цицачи биле измерени за FAD (2.2 – 17.0 amol/клетка) и за FMN (0.46 – 3.4 amol/клетка).[15]

FAD има попозитивен редукционен потенцијал од NAD+ и е многу јак оксидирачки агенс. Клетката ја искористува оваа особина на FAD во многу енергетски тешки реакции на оксидација, како што е дехидрогенација на C-C врската до алкен. FAD-зависните протеини функционираат во голем број на метаболни патишта, вклучувајќи ги транспортот на електрони, поправка на оштетена ДНК, биосинтеза на нуклеотиди, бета-оксидација на масни киселини, катаболизам на аминокиселини, синтеза на кофактори како што е коензим А, коензим Q и хем. Сукцинат дехидрогеназата (комплекс II во ланецот за транспорт на електрони) бара ковалентно врзан FAD за да ја катализира оксидацијата на сукцинат во фумарат, спарувајќи ја со редукцијата на убихинон во убихинол.[10] Високо-енергетските електрони од оваа реакција привремено се складираат во FAD, на тој начин што тој се редуцира во FADH2. FADH2 потоа повторно се оксидира во FAD со тоа што ги испушта двата високо-енергетски електрони во ланецот за транспорт на електрони; енергијата во FADH2 е доволна за продукција на 1.5 еквиваленти на АТР по пат на оксидативна фосфорилација.[16] Постојат и редокс флавопротеини кои нековалентно врзуваат FAD, како што се ацетил-коензим А дехидрогеназите, кои се вклучени во бета-оксидацијата на масните киселини и катаболизмот на аминокиселини како леуцин (изовалерил-КоА дехидрогеназа), изолеуцин (кратка/разгранет ланец ацил-КоА дехидрогеназа), валин (изобутирил-КоА дехидрогеназа) и лизин (глутарил-КоА дехидрогеназа).[17] Дополнителни примери за FAD-зависни ензими кои го регулираат метаболизмот се: глицерол-3-фосфат дехидрогеназа (синтеза на триглицериди) и ксантин оксидазата (катаболизам на пурински нуклеотиди). FAD може да има и некаталитички функции кај некои флавопротеини, како што се структурни улоги, како фотон-апсорбирачки хромофор во фоторецептори осетливи на сина светлина кои ги регулираат биолошките часовници и развојот, или како емитер на светлина кај биолуминисцентни бактерии.[17]

Флавопротеини[уреди | уреди извор]

Флавопротеините имаат или FMN или FAD како простетична група, која може да биде ковалентно врзана или врзана со силни нековалентни врски. Само околу 5 – 10% од флавопротеините имаат ковалентно врзана FAD група и тие имаат поголема редокс моќност.[10] Во некои случаи, FAD може да обезбеди структурна поддршка за активни места или да обезбеди стабилизација на меѓупроизводи во тек на биохемиска реакција.[17] Врз основа на достапните структурни податоци, сите познати врзувачки места за FAD можат да се поделат на повеќе од 200 типови.[18]

Има 90 флавопротеини во човечкиот геном; околу 84% од нив врзуваат FAD, а околу 16% врзуваат FMN, додека 5 протеини ги врзуваат и двата кофактора.[14] Флавопротеините главно се наоѓаат во митохондриите, каде највеќе се застапени редокс процесите. Од сите флавопротеини, 90% учествуваат во редокс реакции, а останатите 10% се трансферази, лиази, изомерази и лигази.[13]

Оксидација на хемиска врска меѓу јаглерод и хетероатом[уреди | уреди извор]

Јаглерод-азот[уреди | уреди извор]

Моноамин оксидазата (МАО) е екстензивно проучуван флавоензим поради неговата биолошка улога во катаболизмот на норепинефрин, серотонин и допамин. МАО оксидира примарни, секундарни и терциерни амини, кои неезиматски хидролизираат од имин до алдехид или кетон. Иако овој ензим бил екстензивно проучуван, неговиот механизам на делување сѐ уште е тема на дебата. Предложени се два механизма: механизам со радикал и нуклеофилен механизам. Механизмот со радикал е помалку прифатен, бидејќи сѐ уште не постојат спектрални докази или докази од електронска парамагнетна резонанца кои го покажуваат присуството на радикал како меѓупроизвод во реакцијата. Нуклеофилниот механизам е повеќе фаворизиран бидејќи е поддржан од истражувања со насочена мутагенеза, при кои биле мутирани два тирозински остатоци, за кои се очекувало да ја зголемат нуклеофилноста на супстратите.[19]

MAO mechanisms.png

Јаглерод-кислород[уреди | уреди извор]

Глукоза оксидазата (GOX) ја катализира оксидацијата на β-D-глукозата во D-глуконо-δ-лактон со истовремена редукција на флавинот врзан за ензимот. GOX е хомодимерен протеин, при што секоја подединица врзува по една FAD молекула. Кристалните структури покажуваат дека FAD се врзува во длабок жлеб на ензимот, во близина на допирната површина меѓу двата димери. Истражувањата покажале дека по замена на FAD со 8-хидрокси-5-карба-5-деаза FAD, стереохемијата на реакцијата можно е да се утврди. Биле забележани и неутралните и анјонските полухинони во тек на реакцијата, што укажува на механизам со радикал.[19]

Glucose oxidase rxn.svg

Јаглерод-сулфур[уреди | уреди извор]

Пренилцистеин лиазата (ПЦЛаза) е ензим кој го катализира раскинувањето на пренилцистеин (протеинска модификација) за да се формира изопреноиден алдехид и слободен цистеински остаток на протеинот. FAD е нековалентно врзан во ПЦЛазата. Не се направени многу механистички студии за испитување на реакциите на флавинот, а предложениот механизам е прикажан подолу. Се претпоставува дека се одвива пренос на хидриден јон од С1 на пренилот на FAD, што резултира со негова редукција во FADН2 и формирање на карбокатјон кој е стабилизиран од соседниот сулфурен атом. FADН2 потоа реагира со молекуларен кислород за да се обнови оксидираниот ензим.[19]

Prenylcysteine lyase mechanism.png

Јаглерод-јаглерод[уреди | уреди извор]

UDP-N-ацетиленолпирувилглукозамин редуктаза (MurB) е ензим кој ја катализира NADPH-зависната редукција на енолпирувил-UDP-N-ацетил-глукозамин (супстрат) во соодветното D-лактил соединение UDP-N-ацетил-мураминска киселина (продукт). MurB е мономер кој содржи една FAD молекула. Пред да може супстратот да се претвори во продукт, FAD прво мора да биде редуциран од NADPH. Штом NADP+ дисоцира од ензимот, супстратот може да се врзе и да биде редуциран од редуцираниот FAD.[19]

MurB ox half rxn.png

Тиолна и дисулфидна хемија[уреди | уреди извор]

Глутатион редуктазата (GR) ја катализира редукцијата на глутатион дисулфидот (GSSG) во глутатион (GSН). На овој ензим му се потребни и FAD и NADPH за катализирање на реакцијата, така што најпрво мора да се трансферира хидрид од NADPH на FAD. Редуцираниот флавин потоа може да дејствува како нуклеофил за да го нападне дисулфидот, со што се формира С4а-цистеински адукт. Елиминацијата на овој адукт резултира со флавин-тиолатен комплекс за пренос на полнеж.[19]

Reductive half-reaction of glutathione reductase.png

Реакции на пренос на електрони[уреди | уреди извор]

Редуктазата на микросомалните Р450 системи, цитохром Р450 редуктаза (CPR), содржи и FAD и FMN кофактори. Електроните се пренесуваат од NADPH на FAD кофакторот на CPR, потоа на FMN кофакторот и, конечно, на хем кофакторот на цитохромите Р-450. Во редуктивните титрации, FAD и FMN можат да постојат како неутрални полухинони. Флавините се оддалечени само околу 4 ангстреми, што укажува на тоа дека трансферот на електрони е директен меѓу нив.[19]

Редуктазата на митохондријалните Р450 системи, адренодоксин редуктаза, содржи FAD кофактор кој е сместен во FAD-врзувачкиот домен на ензимот.[20] Ензимот исто така врзува NADPH во NADP-врзувачкиот домен. Структурата на овој ензим е високо сочувана за да се одржи точната позиција на донорот на електрони NADPH и акцепторот на електрони FAD, за ефикасно пренесување на електроните од едниот на другиот.[20]

Структурите на редуктазата на микросомалниот систем и редуктазата на Р450 системите се сосема различни меѓусебе и не покажуваат никаква хомологија.[21]

Редокс реакции[уреди | уреди извор]

p-Хидроксибензоат хидроксилазата (РНВН) ја катализира оксигенацијата на p-хидроксибензоат (pOHB) во 3,4-дихидроксибензоат (3,4-diOHB); FAD и NADPH и молекуларен кислород се потребни за оваа реакција. Прво NADPH трансферира хидриден еквивалент на FAD, со што се добива FADН-, а потоа NADP+ дисоцира од ензимот. Редуцираниот РНВН потоа реагира со молекуларен кислород за да формира флавин-С(4а)-хидропероксид. Флавин хидропероксидот брзо го хидроксилира pOHB, а потоа ја елиминира водата за регенерирање на оксидираниот флавин.[19] Алтернативен механизам на оксигенација, посредуван од флавин, вклучува употреба на флавин-N(5)-оксид наместо флавин-С(4а)-(хидро)пероксид.[3][4]

PHBH mechanism.png

Реакции кои не се редокс[уреди | уреди извор]

Хоризмат синтазата (CS) го катализира последниот чекор од патот на шикими киселината – формирањето на хоризмат. Постојат две класи на CS, кои и двете имаат потреба од FMN, но се поделени според нивната потреба на NADPH како редуцирачки агенс. Предложениот механизам за дејството на CS вклучува радикали. Флавинскиот радикал не е забележан спектроскопски без употреба на супстратен аналог, што укажува на тоа дека е краткотраен. Меѓутоа, кога се користи флуориран супстрат, се детектира присуство на неутрален флавински полухинон.[19]

Chorismate synthase mech.png

Комплексни флавоензими[уреди | уреди извор]

Глутамат синтазата ја катализира конверзијата на 2-оксоглутарат во L-глутамат, со L-глутамин како извор на азот во реакцијата. Сите глутамат синтази се флавопротеини кои содржат железо-сулфурен кластер и FMN. Трите класи на глутамат синтази се категоризирани врз основа на нивните секвенци и биохемиски својства. Иако постојат три класи на овој ензим, се верува дека сите функционираат преку истиот механизам, а се разликуваат само по тоа која молекула прва го редуцира FMN. Ензимот создава две молекули на глутамат: едната со хидролизa на глутамин (при што се добива глутамат и амонијак), а другата од амонијакот создаден при првата реакција, кој го напаѓа 2-оксоглутаратот, кој се редуцира до глутамат од страна на FMN.[19]

Дополнителни слики[уреди | уреди извор]

Поврзано[уреди | уреди извор]

Наводи[уреди | уреди извор]

  1. Nelson, David L.; Cox, Michael M. (2017-01-01) (на англиски). Lehninger Principles of Biochemistry (Seventh edition издание). New York NY: W. H. Freeman. стр. 312f, 525-526, 526f, 712-714, 716t. ISBN 9781464126116. https://www.amazon.com/Lehninger-Principles-Biochemistry-David-Nelson/dp/1464126119/ref=pd_lpo_sbs_14_t_0?_encoding=UTF8&psc=1&refRID=XBG2962040NMTNPBG8YN. 
  2. Teufel, Robin; Agarwal, Vinayak; Moore, Bradley S. (04 2016 г). Unusual flavoenzyme catalysis in marine bacteria. „Current Opinion in Chemical Biology“ том  31: 31–39. doi:10.1016/j.cbpa.2016.01.001. ISSN 1879-0402. PMID 26803009. PMC: PMC4870101. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26803009. 
  3. 3,0 3,1 3,2 Teufel, Robin; Miyanaga, Akimasa; Michaudel, Quentin; Stull, Frederick; Louie, Gordon; Noel, Joseph P.; Baran, Phil S.; Palfey, Bruce; и др. (28 ноември 2013 г). Flavin-mediated dual oxidation controls an enzymatic Favorskii-type rearrangement. „Nature“ том  503 (7477): 552–556. doi:10.1038/nature12643. ISSN 1476-4687. PMID 24162851. PMC: PMC3844076. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24162851. 
  4. 4,0 4,1 Teufel, Robin; Stull, Frederick; Meehan, Michael J.; Michaudel, Quentin; Dorrestein, Pieter C.; Palfey, Bruce; Moore, Bradley S. (1 јули 2015 г). Biochemical Establishment and Characterization of EncM's Flavin-N5-oxide Cofactor. „Journal of the American Chemical Society“ том  137 (25): 8078–8085. doi:10.1021/jacs.5b03983. ISSN 1520-5126. PMID 26067765. PMC: PMC4720136. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26067765. 
  5. Abbas, Charles A.; Sibirny, Andriy A. (1 јуни 2011 г). Genetic control of biosynthesis and transport of riboflavin and flavin nucleotides and construction of robust biotechnological producers. „Microbiology and molecular biology reviews: MMBR“ том  75 (2): 321–360. doi:10.1128/MMBR.00030-10. ISSN 1098-5557. PMID 21646432. PMC: PMC3122625. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21646432. 
  6. 6,0 6,1 Hayashi, Hideyuki; Do, Bernard; Ahmed, M. H.; Bettendorff, Lucien; Shibata, K.; Fukuwatari, T.; Lildballe, Dorla L.; Yagi, T.; и др. (2012-10-23). Preedy, Victor R.. уред (на English). B Vitamins and Folate: Chemistry, Analysis, Function and Effects (2 edition издание). Cambridge: Royal Society of Chemistry. ISBN 9781849733694. https://www.amazon.com/Vitamins-Folate-Chemistry-Nutritional-Components/dp/1849733694. 
  7. Warburg, O; Christian, W (1938 г). Isolierung der prosthetischen Gruppe der d-Aminosaureoxydase. „Biochemische Zeitschrift“ том  298: 150-168. 
  8. 8,0 8,1 „Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 7th Edition“. Wiley.com (en-us). 2010-01-19. конс. 2018-08-27. 
  9. 9,0 9,1 9,2 9,3 9,4 9,5 9,6 Barile, Maria; Giancaspero, Teresa Anna; Brizio, Carmen; Panebianco, Concetta; Indiveri, Cesare; Galluccio, Michele; Vergani, Lodovica; Eberini, Ivano; и др. (2013 г). Biosynthesis of flavin cofactors in man: implications in health and disease. „Current Pharmaceutical Design“ том  19 (14): 2649–2675. ISSN 1873-4286. PMID 23116402. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23116402. 
  10. 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 10,5 Kim, Hyung J.; Winge, Dennis R. (1 мај 2013 г). Emerging concepts in the flavinylation of succinate dehydrogenase. „Biochimica Et Biophysica Acta“ том  1827 (5): 627–636. doi:10.1016/j.bbabio.2013.01.012. ISSN 0006-3002. PMID 23380393. PMC: PMC3626088. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23380393. 
  11. Lewis, Jeffrey A.; Escalante-Semerena, Jorge C. (1 август 2006 г). The FAD-dependent tricarballylate dehydrogenase (TcuA) enzyme of Salmonella enterica converts tricarballylate into cis-aconitate. „Journal of Bacteriology“ том  188 (15): 5479–5486. doi:10.1128/JB.00514-06. ISSN 0021-9193. PMID 16855237. PMC: PMC1540016. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16855237. 
  12. Kuppuraj, Gopi; Kruise, Dennis; Yura, Kei (26 ноември 2014 г). Conformational behavior of flavin adenine dinucleotide: conserved stereochemistry in bound and free states. „The Journal of Physical Chemistry. B“ том  118 (47): 13486–13497. doi:10.1021/jp507629n. ISSN 1520-5207. PMID 25389798. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25389798. 
  13. 13,0 13,1 13,2 Macheroux, Peter; Kappes, Barbara; Ealick, Steven E. (1 август 2011 г). Flavogenomics--a genomic and structural view of flavin-dependent proteins. „The FEBS journal“ том  278 (15): 2625–2634. doi:10.1111/j.1742-4658.2011.08202.x. ISSN 1742-4658. PMID 21635694. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21635694. 
  14. 14,0 14,1 Lienhart, Wolf-Dieter; Gudipati, Venugopal; Macheroux, Peter (15 јули 2013 г). The human flavoproteome. „Archives of Biochemistry and Biophysics“ том  535 (2): 150–162. doi:10.1016/j.abb.2013.02.015. ISSN 1096-0384. PMID 23500531. PMC: PMC3684772. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23500531. 
  15. Hühner, Jens; Ingles-Prieto, Álvaro; Neusüß, Christian; Lämmerhofer, Michael; Janovjak, Harald (1 февруари 2015 г). Quantification of riboflavin, flavin mononucleotide, and flavin adenine dinucleotide in mammalian model cells by CE with LED-induced fluorescence detection. „Electrophoresis“ том  36 (4): 518–525. doi:10.1002/elps.201400451. ISSN 1522-2683. PMID 25488801. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25488801. 
  16. Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko, Lubert Stryer (2011-04-01) (на English). Biochemistry (7th revised international ed edition издание). New York, NY: Palgrave MacMillan. ISBN 9781429276351. https://www.amazon.com/Biochemistry-Jeremy-Tymoczko-Lubert-Stryer/dp/1429276355. 
  17. 17,0 17,1 17,2 Mansoorabadi, Steven O.; Thibodeaux, Christopher J.; Liu, Hung-wen (17 август 2007 г). The diverse roles of flavin coenzymes--nature's most versatile thespians. „The Journal of Organic Chemistry“ том  72 (17): 6329–6342. doi:10.1021/jo0703092. ISSN 0022-3263. PMID 17580897. PMC: PMC2519020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17580897. 
  18. Garma, Leonardo D.; Medina, Milagros; Juffer, André H. (16 септември 2016 г). Structure-based classification of FAD binding sites: A comparative study of structural alignment tools (на en). „Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics“ том  84 (11): 1728–1747. doi:10.1002/prot.25158. ISSN 0887-3585. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/prot.25158. 
  19. 19,0 19,1 19,2 19,3 19,4 19,5 19,6 19,7 19,8 Mander, Lewis, уред (2010-05-20) (на English). Comprehensive Natural Products II: Chemistry and Biology (1 edition издание). Amsterdam: Elsevier Science. ISBN 9780080453811. https://www.amazon.com/Comprehensive-Natural-Products-II-Chemistry/dp/0080453813. 
  20. 20,0 20,1 Hanukoglu, Israel (1 декември 2017 г). Conservation of the Enzyme-Coenzyme Interfaces in FAD and NADP Binding Adrenodoxin Reductase-A Ubiquitous Enzyme. „Journal of Molecular Evolution“ том  85 (5-6): 205–218. doi:10.1007/s00239-017-9821-9. ISSN 1432-1432. PMID 29177972. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29177972. 
  21. Electron Transfer Proteins of Cytochrome P450 Systems (на en). „Advances in Molecular and Cell Biology“ том  14: 29–56. 1 јануари 1996 г. doi:10.1016/S1569-2558(08)60339-2. ISSN 1569-2558. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1569255808603392. 

Надворешни врски[уреди | уреди извор]