Помпеова болест

Од Википедија — слободната енциклопедија
Прејди на прегледникот Прејди на пребарувањето
Мускулна биопсија што покажува големи вакуоли во случај на болест на помпес (дефицит на кисела малтаза, дамка од HE, замрзнат пресек).

Помпеова болест исто така наречена Болест за складирање на гликоген тип II, е автосомно рецесивно метаболичко нарушување кое ги оштетува мускулните и нервните клетки низ целото тело. Таа е предизвикана од акумулација на гликоген во лизозомот како резултат на недостаток на ензимот на алфа-глукозидаза во лизозомалната киселина . Тоа е единствената болест за складирање на гликоген со дефект во метаболизмот во лизозомот и првото заболување за складирање на гликоген, идентификувано во 1932 година од страна на холандскиот патолог ЈЦ Помпе .

Наталожувањето на гликоген предизвикува прогресивна мускулна слабост ( миопатија ) низ целото тело и влијае на разни телесни ткива, особено во срцето, скелетните мускули, црниот дроб и нервниот систем .

Знаци и симптоми[уреди | уреди извор]

Новороденче[уреди | уреди извор]

Инфантилната форма обично доаѓа на медицинска помош во првите неколку месеци од животот. Вообичаените карактеристики на презентирање се кардиомегалија (92%), хипотонија (88%), кардиомиопатија (88%), респираторен дистрес (78%), мускулна слабост (63%), тешкотии при хранење (57%) и неуспех да напредуваат (50%) )

Главните клинички откритија вклучуваат флопи изглед на бебето, одложување на моторните пресвртници и тешкотии при хранењето. Умерена хепатомегалија може да биде присутна или не. Карактеристиките на лицето вклучуваат макроглосија, широко отворена уста, широко отворени очи, треперење на носот (како резултат на респираторен дистрес) и слаб тонус на мускулите на лицето. Кардиопулмоналната инволвираност се манифестира со зголемена респираторна фреквенција, употреба на дополнителни мускули за дишење, рекурентни инфекции на градите, намален влез на воздух во левата долна зона (поради кардиомегалија), аритмии и докази за срцева слабост.

Пред развојот на третманот, средната возраст на смрт при нетретирани случаи беше 7,8 месеци, обично поради кардиореспираторна инсуфициенција, но овој исход е драстично променет бидејќи третманот е достапен, подобрувајќи се со раниот пристап до третманот.

Форма на доцниот почеток[уреди | уреди извор]

Оваа форма се разликува од инфантилното, главно, во релативниот недостаток на срцево учество. Почетокот е подмолен и има побавна прогресија. Може да се појави срцева инволвираност, но е поблага отколку во инфантилна форма. Зафатеноста на скелетот е поизразена со предилекција за долните екстремитети.

Карактеристиките на доцниот почеток вклучуваат оштетена кашлица, повторливи инфекции на градниот кош, хипотонија, прогресивна мускулна слабост, одложување на моторните пресвртници, тешкотии при голтање или џвакање и намален витален капацитет.

Прогнозата зависи од возраста на појава на симптоми со подобра прогноза поврзана со подоцнежна болест.

Причина[уреди | уреди извор]

Болеста за складирање на гликоген тип II има автосомно рецесивно образец на наследување.

Има автозомен рецесивен наследен образец. Ова значи дека неисправниот ген е сместен на автозом, а две неисправни копии на генот - по еден од секој родител - треба да се родат со нарушување. Како и со сите случаи на автосомно рецесивно наследување, децата имаат шанса 1 од 4 да го наследат нарушувањето кога двајцата родители носат неисправен ген, и иако и двајцата родители носат по една копија на неисправен ген, тие обично не се под влијание на нарушувањето.

Болеста е предизвикана од мутација на ген ( кисела алфа-глукозидаза : позната и како кисела малтаза) на долгата рака на хромозомот 17 на 17q25,2-q25,3 (базен пар 75 689 876 до 75 708 272). Бројот на опишани мутации во 2010 година е 289 со 67 непатогени мутации и 197 патогени мутации. Останатите сè уште се проценуваат за нивната поврзаност со болести.

Генот опфаќа приближно 20 kb и содржи 20 егзони, а првиот екзон е некодиран. Секвенцата за кодирање на претпоставениот домен на каталитичката страница е прекината во средина со интрон од 101 bp. Промоторот има карактеристики карактеристични за генот за „домаќинско работење“. Содржината на GC е висока (80%) и недостасуваат посебни мотиви TATA и CCAAT.

Се чини дека повеќето случаи се должат на три мутации. Трансверзивната мутација (T → G) е најчеста кај возрасните со ова нарушување. Оваа мутација го прекинува местото на спојување на РНК .

Генот кодира протеин - киселина алфа-глукозидаза (EC 3.2.1.20) - што е лизозомална хидролаза . Протеинот е ензим кој нормално ги деградира алфа -1,4 и алфа -1,6 врските во гликоген, малтоза и изомалтоза и е потребен за деградација на 1-3% од клеточниот гликоген . Недостатокот на овој ензим резултира со акумулација на структурно нормален гликоген во лизозомите и цитоплазмата кај заболените лица. Прекумерното складирање на гликоген во рамките на лизозомите може да го прекине нормалното функционирање на другите органели и да доведе до повреди на клетките.

Идентификуван е претпоставен хомолог - ген поврзан со киселина алфа-глукозидаза 1 - кај нематодот Каенорабдитис елеганс .

Дијагноза[уреди | уреди извор]

Дијагнозата на Помпеовата болест се заснова на темелна клиничка процена, детална лична анамнеза, како и детална семејна анамнеза и сите се истражуваат со најразлични дијагностички тестови.Во форма на ран почеток, новороденчето ќе се претстави со лошо хранење што предизвикува неуспех во развојот, или со тешкотии при дишењето. Вообичаените првични испитувања вклучуваат рентген на градниот кош, електрокардиограм и ехокардиографија . Типични наоди се оние на зголемено срце со неспецифични дефекти на спроводливоста. Биохемиските истражувања вклучуваат серумски креатин киназа (типично зголемена за 10 пати) со помали покачувања на серумската алдолаза, аспартат трансаминаза, аланин трансаминаза и млечна дехидрогеназа . Дијагнозата се поставува со проценка на активноста на киселата алфа глукозидаза или во биопсија на кожата ( фибробласти ), во мускулна биопсија (мускулни клетки) или во бели крвни клетки. Изборот на примерок зависи од капацитетите достапни во дијагностичката лабораторија.

Во форма на доцен почеток, возрасно лице ќе се појави со постепено прогресивна слабост на раката и нозете, со влошување на респираторната функција. Првично може да се користи електромиографија за да се разликува од другите причини за слабост на екстремитетите. Наодите од биохемиските тестови се слични на оние од инфантилна форма, со предупредување дека креатин киназата може да биде нормална во некои случаи. Дијагнозата е со проценка на ензимската активност во соодветен примерок.

Дискрециониот советодавен комитет на Секретарот за наследни болести кај новороденчиња и деца ( DACHDNC ) на 17.05.2013 година одобри препорака до Секретарот за здравство и човечки услуги за додавање на препорачаниот униформен панел за скрининг ( RUSP ).[1] Секретарот на HHS прво мора да ја одобри препораката пред болеста да биде официјално додадена на панелот.

Класификација[уреди | уреди извор]

Постојат исклучоци, но нивото на алфа-глукозидаза го одредува типот на ГСД II што може да го има една поединец. Повеќе алфа глукозидаза присутна во поединечните мускули значи дека симптомите се јавуваат подоцна во животот и напредуваат побавно. GSD II е широко поделен на две форми на почеток врз основа на возрасните симптоми.[2]

Формата со почетна инфантилна форма обично се дијагностицира на 4-8 месеци; мускулите изгледаат нормално, но се слаби, спречувајќи го детето да ја крене главата или да се преврти. Како што напредува болеста, срцевите мускули се згуснуваат и прогресивно пропаѓаат. Без третман, смртта обично се јавува поради срцева слабост и респираторна слабост.[2]

Формата на подоцнежна или подоцнежна појава се јавува подоцна од една до две години и напредува побавно од формата на Инфантилен почеток. Еден од првите симптоми е прогресивно намалување на мускулната сила, почнувајќи од нозете и се движи кон помалите мускули во трупот и рацете, како што се дијафрагмата и другите мускули потребни за дишење. Респираторната слабост е најчеста причина за смрт. Зголемувањето на срцевите мускули и нарушувањата на ритамот не се значајни карактеристики, но се јавуваат во некои случаи.[2]

Третман[уреди | уреди извор]

Срцевите и респираторните компликации се третираат симптоматски. Физичката и работната терапија може да бидат корисни за некои пациенти. Измените во исхраната може да обезбедат привремено подобрување, но нема да го променат текот на болеста. Генетското советување може да им обезбеди на семејствата информации во врска со ризикот во идната бременост.

На 28 април 2006 година, Администрацијата за храна и лекови на САД одобри Апликација за лиценца за биологика (BLA) за миозим (алглукозидаза алфа, rhGAA),[3] првиот третман за пациенти со Помпеова болест, развиен од тим истражувачи од Универзитетот Дјук . Ова се засноваше на ензимска терапија за замена со употреба на биолошки активна рекомбинантна хумана алглукозидаза алфа произведена во клетките на јајниците во кинески хрчак. Миозомот спаѓа во назначувањето на лекови за сирачиња од ФДА и е одобрен под приоритетен преглед. 

ФДА го одобри Миозомот за администрација со интравенска инфузија на растворот. Безбедноста и ефикасноста на Миозомот биле оценети во две одделни клинички испитувања кај 39 пациенти со новороденчиња со Помпеова болест, кои се на возраст од 1 месец до 3,5 години во моментот на првата инфузија. Третманот со Миозим јасно го продолжува преживувањето и општото преживување без вентилатори. Раната дијагноза и раниот третман доведуваат до многу подобри резултати. Третманот не е без несакани ефекти кои вклучуваат треска, црвенило, осип на кожата, зголемен ритам на срцето, па дури и шок; овие услови, сепак, обично се управуваат.

Миозимот чини просечно 300 000 долари годишно и мора да се земе за целиот живот на пациентите, па затоа некои американски осигурителни компании не сакале да плаќаат за тоа.[4] На 14.08.2006 година, Канада го одобри Миозомот за третман на Помпеова болест. На 14 јуни 2007 година, канадскиот преглед на лекови, ги издаде своите препораки во врска со јавното финансирање за терапија со Миозими. Нивната препорака била да се обезбедат средства за лекување на многу мала подгрупа на пациенти со Помпеова болест (доенчиња помала од една година со кардиомиопатија).[5] Подоцна миозомот добил широко одобрување во Европската унија.

На 26.05.2010 година, ФДА го одобри „ Лумизим“, слична верзија на „Миозим“, за третман на Помпеова доцна болест. Лумизим и Миозим имаат иста генеричка состојка (алглукозидаза алфа) и производител (корпорација Гензим). Разликата помеѓу овие два производи е во процесот на производство. Денес, миозимот се прави со употреба на биореактор 160-L, додека Lumizyme-биореактор со 4000-L. Поради разликата во производствениот процес, ФДА тврди дека двата производи се биолошки различни. Згора на тоа, Лумизим е одобрен од ФДА како терапија за замена за доцна појава (неинфантилна) на Помпеова болест, без докази за срцева хипертрофија кај пациенти од 8 години и постари. Миозимот е одобрен од ФДУ за терапија за замена за Помпеова болест со новороденчиња.

Неодамнешните студии за молекулите на шаперон што треба да се користат со Mиозимот почнува да покажуваат ветувачки резултати на животински модели.[се бара извор]

Прогноза[уреди | уреди извор]

Прогнозата за лица со Помпеова болест варира во зависност од почетокот и тежината на симптомите, заедно со факторите на животниот стил. Без третман, инфантилната форма (што обично може да се предвиди со анализа на мутација) на болеста е особено смртоносна - во овие случаи времето за лекување е критично, со докази дека се важни деновите (не неколку недели или месеци).[6][7]

Миозим (алглукозидаза алфа) е рекомбинантна форма на човечки ензим киселина алфа-глукозидаза, а исто така во моментов се користи за замена на ензимот што недостасува. Во студијата [8] која беше вклучена најголемата група на пациенти со Помпеова болест третирана со ензимска заместителна терапија (ЕРТ) до денес наодите покажаа дека третманот со миозим јасно го продолжува преживувањето без вентилатори и целокупното преживување кај пациенти со Помпеово заболување од новороденче во споредба со на нетретирана историска контролна популација. Покрај тоа, студијата покажа дека започнувањето на третманот пред 6-месечна возраст доведува до намалување на смртноста и инвалидитетот поврзани со ова погубно нарушување. Тајван и неколку држави во САД започнаа скрининг за новороденчиња и резултатите од ваквиот режим при рано дијагностицирање и рано започнување на терапијата драматично го подобрија резултатот на болеста; многу од овие бебиња достигнаа нормални движечки развојни пресвртници.[9]

Друг фактор што влијае на одговорот на третманот е генерирање на антитела против инфузиран ензим, што е особено сериозно кај доенчиња од Помпеова болест кои имаат целосен недостаток на киселина алфа-глукозидаза.[10] Терапијата со имунолошка толеранција за елиминирање на овие антитела го подобри резултатот од третманот.[11]

Студија за третман со доцен почеток (ЛОТС) беше објавена во 2010 година.[12] Студијата беше преземена за да се оцени безбедноста и ефикасноста на аглукозидаза алфа кај малолетни и возрасни пациенти со Помпеова болест. ЛОТС беше рандомизирана, двојно слепа студија, контролирана со плацебо, студија во која беа запишани 90 пациенти на осум примарни места во САД и Европа. Учесниците примаа или аглукозидаза алфа или плацебо секоја втора недела во период од 18 месеци. Просечната возраст на учесниците во студијата беше 44 години. Примарните крајни точки на ефикасноста на студијата се обидоа да го утврдат влијанието на миозимот врз функционалната издржливост, мерено со шестминутниот тест за прошетка и да се утврди ефектот на аглукозидаза алфа врз белодробната функција, мерено според процентот на предвидениот присилен витален капацитет.

Резултатите покажаа дека, на 78 недела, пациентите третирани со аглукозидаза алфа го зголемиле своето растојание за шест минути во просек за приближно 25 метри во споредба со плацебо групата што се намалила за 3 метри (P = 0,03). Плацебо групата не покажа подобрување од почетната состојба. Просечното основно растојание за шест минути и во двете групи беше приближно 325 метри. Процентот предвидува принуден витален капацитет во групата пациенти третирани со аглукозидаза алфа зголемен за 1,2 проценти во 78 недела. Спротивно на тоа, тој опадна за приближно 2,2 проценти во плацебо групата (P = 0,006).

Постои ново признавање на улогата што може да ја играат диетата и вежбањето во функционалното ограничување на прогресијата на симптомите. Ова е област за понатамошно проучување, бидејќи не постои јасно упатство за консензус, туку повеќе работи на студија на случај што сугерира дека соодветната физичка активност може да биде ефективна алатка за управување со прогресијата на болеста. Во една таква студија, тренирање на вибрации со наизменични страни се користеше 3 пати неделно за 15 недели. Резултатите покажаа дека, на 15 недели, пациентот имал 116 метри (70%) подобрување на нивниот 6MWT, што е значајно во споредба со резултатите од гореспоменатата студија ЛОТС.[13]

Епидемиологија[уреди | уреди извор]

</br>Болеста влијае приближно 1 на 13,000.[14]

Историја[уреди | уреди извор]

Болеста е именувана по Jоанес Касијанус Помпе, кој го карактеризирал во 1932 година.[15] Помпе опишал акумулација на гликоген во мускулното ткиво во некои случаи на претходно непознато нарушување. Оваа акумулација беше тешко да се објасни бидејќи ензимите вклучени во вообичаениот метаболизам на гликоза и гликоген беа присутни и функционираат.

Основата за болеста останала загатка сè до откривањето на лизозомите во Кристијан де Дув во 1955 година за што ја доби Нобеловата награда во 1974 година. Неговиот соработник Анри Г. Херс во 1965 година сфатил дека недостаток на лизозомален ензим (алфа глукозидаза) за распаѓање на гликоген може да ги објасни симптомите на Помпевата болест. Ова откритие доведе до утврдување на концептот на болести на лизозомално складирање, од кои 49 се опишани (до денес).

И покрај препознавањето на основата за болеста, третманот се покажа како тежок. Администрацијата на ензимот доведува до негово апсорбирање од црниот дроб, а не од мускулните клетки таму каде што е потребно. Во раните 1990-ти, холандските научници Арнолд Ројзер и Анс ван дер Плог биле во можност да докажат дека користењето алфа-глукозидаза што содржи фосфорилизирани остатоци од маноза прочистено од говеда тестиси ја зголемува активноста на ензимот во нормалните мускули на глувците.[16]

Подоцна во 1998 година, д-р Јуан-Цонг Чен и неговите колеги од Универзитетот Дјук, користејќи го ензимот произведен во клетките на јајниците во Кинески хрчак, за прв пат покажале дека ензимот може да го исчисти гликогенот и да ја подобри мускулната функција кај потполошката Помпеова болест. Резултатите од работата во Дјук беа импресивни со тоа што една третирана птица се опоравува до степен да може повторно да лета.[17]

Ова беше проследено со производство на клиничка алфа-глукозидаза во клетките на јајниците на кинески хрчак (CHO) и во млекото на трансгени зајаци.[18] Оваа работа на крајот кулминираше со почетокот на клиничките испитувања со првото клиничко испитување, вклучително 4 бебиња кои примаа ензим од зајачко млеко во Детската болница Еразмо МЦ Софија и 3 бебиња кои примаа ензим одгледуван во клетките на CHO [10] на Универзитетот Дјук во 1999 година.

Тековно одобрениот Миозом е произведен од Гензим Корп. во Кембриџ, Масачусетс. Неговиот развој беше сложен процес. Гензим најпрво соработуваше со Фарминг Група НВ, кој успеа да произведе киселина алфа-глукозидаза од млекото на трансгени зајаци. Тие исто така соработуваа со втората група со седиште во Универзитетот Дјук користејќи клетки на јајниците на кинески хрчак. Во 2001 година, Гензим го купи Новазим, кој исто така работеше на овој ензим. Гензимот исто така имаше свој производ (миозим) одгледуван во CHO клетки во фаза на развој. Во ноември 2001 година, извршниот директор на Гензим, Анри Термер организираше систематска споредба на различните потенцијални лекови во моделот на глувче за болест на Помпе. Откриено е дека ензимот Дјук е најефикасен, проследен со миозим. Сепак, поради полесното производство на миозим, работата на другите производи беше прекината.

Финансирањето за истражување во оваа област беше делумно обезбедено од Здружението за мускулна дистрофија и Здружението за дефицит на киселина малтаза во САД и од Здружението на нарушувања на складирањето на гликоген во Велика Британија, како и Меѓународната асоцијација на Помпе.

Џон Кроули се вклучи во напорите за собирање средства во 1998 година откако на две од неговите деца им беше дијагностициран Помпеова болест. Тој се приклучи на компанијата Новазим во 1999 година, која работеше на третман за замена на ензими за болеста. Новазим беше продаден на Гензим во 2001 година за над 100 милиони УСД. Филмот „Вонредни мерки “ од 2010 година се заснова на потрагата на Лек од страна на Кроули.

Од 2019 година, многу биомедицински компании развиваат генетска терапија со надеж дека ќе му помогнат на телото да создаде алфа-глукозидаза самостојно.

Наводи[уреди | уреди извор]

  1. Genetic, Alliance. „Federal Advisory Committee Recommends Pompe Disease for Newborn Screening“. Genetic Alliance. Посетено на 2013-05-17.
  2. 2,0 2,1 2,2 „Type II Glycogen Storage Disease“. The Association for Glycogen Storage Disease. Архивирано од изворникот на 23 June 2012. Посетено на 22 May 2012.
  3. „FDA Approval News for Myozyme“. Посетено на 2009-12-16.
  4. Burden of Proof: As Costs Rise, New Medicines Face Pushback; Insurers Limit Coverage To FDA-Approved Uses; $300,000 Drug Denied By Geeta Anand, The Wall Street Journal, September 18, 2007.
  5. Canadian Common Drug Review Recommendations on Public Funding for Myozyme
  6. Yang, Chia-Feng; Yang, Chen Chang; Liao, Hsuan-Chieh; Huang, Ling-Yi; Chiang, Chuan-Chi; Ho, Hui-Chen; Lai, Chih-Jou; Chu, Tzu-Hung; Yang, Tsui-Feng (February 2016). „Very Early Treatment for Infantile-Onset Pompe Disease Contributes to Better Outcomes“. The Journal of Pediatrics. 169: 174–180.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2015.10.078. PMID 26685070.
  7. Matsuoka, Takashi; Miwa, Yoshiyuki; Tajika, Makiko; Sawada, Madoka; Fujimaki, Koichiro; Soga, Takashi; Tomita, Hideshi; Uemura, Shigeru; Nishino, Ichizo (18 November 2016). „Divergent clinical outcomes of alpha-glucosidase enzyme replacement therapy in two siblings with infantile-onset Pompe disease treated in the symptomatic or pre-symptomatic state“. Molecular Genetics and Metabolism Reports. 9: 98–105. doi:10.1016/j.ymgmr.2016.11.001. PMC 5121151. PMID 27896132.
  8. Wagner KR (2007). „Enzyme replacement for infantile Pompe disease: the first step toward a cure“. Neurology. 68 (2): 88–89. doi:10.1212/01.wnl.0000253226.13795.40. PMID 17210887.
  9. Chien YH; Lee, NC; Thurberg, BL; Chiang, SC; Zhang, XK; Keutzer, J; Huang, AC; Wu, MH; и др. (2009). „Pompe disease in infants: improving the prognosis by newborn screening and early treatment“. Pediatrics. 124 (6): e1116–25. doi:10.1542/peds.2008-3667. PMID 19948615.
  10. 10,0 10,1 „Recombinant human acid alpha-glucosidase enzyme therapy for infantile glycogen storage disease type II: results of a phase I/II clinical trial“. Genetics in Medicine. 3 (2): 132–38. 2001. doi:10.1097/00125817-200103000-00008. PMID 11286229. Грешка во наводот: Неважечка ознака <ref>; називот „Amalfitano01“ е зададен повеќепати со различна содржина.
  11. Mendelsohn NJ; Messinger, YH; Rosenberg, AS; Kishnani, PS (2009). „Elimination of antibodies to recombinant enzyme in Pompe disease“. N Engl J Med. 360 (2): 194–95. doi:10.1056/NEJMc0806809. PMID 19129538.
  12. Van der Ploeg AT (2010). „A randomized study of alucosidase alfa in late-onset Pompe disease“. N Engl J Med. 362 (15): 1396–1406. doi:10.1056/NEJMoa0909859. PMID 20393176.
  13. Khan, Aneal; Ramage, Barbara; Robu, Ion; Benard, Laura (2009). „Side-Alternating Vibration Training Improves Muscle Performance in a Patient with Late-Onset Pompe Disease“. Case Reports in Medicine. 2009: 741087. doi:10.1155/2009/741087. PMC 2729289. PMID 19710926.
  14. Bodamer, Olaf A.; Scott, C. Ronald; Giugliani, Roberto (30 June 2017). „Newborn Screening for Pompe Disease“. Pediatrics. 140 (Supplement 1): S4–S13. doi:10.1542/peds.2016-0280C. PMID 29162673.
  15. Pompe, J.C. (1932). „Over idiopathische hypertrophie van het hart“. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 76: 304–12.
  16. „Intravenous administration of phosphorylated acid alpha-glucosidase leads to uptake of enzyme in heart and skeletal muscle of mice“. J. Clin. Invest. 87 (2): 513–18. February 1991. doi:10.1172/JCI115025. PMC 296338. PMID 1991835.
  17. „Clinical and metabolic correction of pompe disease by enzyme therapy in acid maltase-deficient quail“. J. Clin. Invest. 101 (4): 827–33. February 1998. doi:10.1172/JCI1722. PMC 508631. PMID 9466978.
  18. „Recombinant human alpha-glucosidase from rabbit milk in Pompe patients“. Lancet. 356 (9227): 397–98. July 2000. doi:10.1016/S0140-6736(00)02533-2. PMID 10972374.

Надворешни врски[уреди | уреди извор]

Класификација
П · Р · П
Надворешни извори