Марфанов синдром

Од Википедија — слободната енциклопедија
Марфанов синдром
СинонимиМарфанов синдром
Ectopia Lentis in Marfan syndrome.jpg
Етиписка леќа кај Марфанов синдром: се гледаат зонуларни влакна.
СпецијалностМедицинска генетика
СимптомиВисока, тенка градба; долги раце, нозе и прсти; флексибилни прсти на рацете и нозете[1]
КомпликацииСколиоза, пролапс на митралната валвула, аортна аневризма[1]
ВреметраењеДолгорочно[1]
ПричинителиГенетика (autosomal dominant)[1]
Дијагностички метод[Критериуми за Гент]][2]
Честота1 in 5,000–10,000[3]

Марфановиот синдром (МФС) е ретко мулти-системско генетско нарушување кое влијае на сврзното ткиво.[4][5] Оние со оваа состојба имаат тенденција да бидат високи и слаби, со долги раце, нозе и прсти. Тие, исто така, обично имаат премногу флексибилни зглобови и сколиоза.[1] Најсериозните компликации го вклучуваат срцето и аортата, со зголемен ризик од пролапс на митралната валвула и аортна аневризма. Белите дробови, очите, коските и обвивката на 'рбетниот мозок, исто така, најчесто се засегнати. Тежината на симптомите на МФС е променлива.

MFS е предизвикан од мутација на FBN1, еден од гените што го создава фибрилинот, што резултира со абнормално сврзно ткиво. Тоа е автосомно доминантно нарушување.[1] Околу 75% од случаите, состојбата се наследува од родител со оваа состојба, додека 25% од случаите е нова мутација. Дијагнозата често се заснова на критериумите на Гент.

Не постои познат лек за MFS. Многу од оние со нарушување имаат нормален животен век со соодветен третман.[1] Менаџментот често вклучува употреба на бета блокатори како што се пропранолол или атенолол или, доколку тие не се толерираат, блокатори на калциумови канали или АКЕ инхибитори. Може да биде потребна хируршка интервенција за да се поправи аортата или да се замени срцевиот залисток. За оние со оваа состојба се препорачува избегнување напорни вежби.

Околу 1 од 5.000 до 1 од 10.000 луѓе имаат MFS. Стапките на состојбата се слични во различни региони во светот.[6] Името е по францускиот педијатар Антоан Марфан, кој прв го опишал во 1896 година.[7]

Знаци и симптоми[уреди | уреди извор]

Деформитет на предниот ѕид на градниот кош, pectus excavatum, кај лице со Марфанов синдром

Повеќе од 30 знаци и симптоми се променливо поврзани со Марфановиот синдром. Најистакнатите од нив влијаат на скелетните, кардиоваскуларните и окуларните системи, но целото фиброзно сврзно ткиво низ телото може да биде засегнато. Тежината на болеста варира во голема мера. Пациентите се повисоки од просекот за одредената возраст и ширината на испружените раце ја надминува висината на телото. Забележлива е арахнодактилија (непропорционално долги, тенки прсти), често пати со белег на палецот (дисталната фаланга на палецот на раката излегува над работ на стегната тупаница). Дополнителните симптоми вклучуваат абнормално лабави или флексибилни зглобови (хипермобилност на зглобовите), рамни стапала, прсти кои се трајно свиткани или „фиксирани“ и не можат да се продолжат или исправат целосно (камптодактилија или клинодактилија), и намалено продолжување на лактот. Во некои случаи, зглобовите можат да не бидат засегнати или да станат затегнати и вкочанети (контрактури). Многу лица со Марфанов синдром развиваат абнормалности на ʼрбетниот столб, како што е прогресивно искривување на ʼрбетот (сколиоза) што може да биде лесна или тешка. Сколиозата може да биде поврзана со болка во грбот. Кај децата, абнормалностите на скелетот можат брзо да напредуваат за време на фазите на брз раст, како што е адолесценцијата.

Луѓето со Марфанов синдром можат да имаат неколку изразени карактеристики на лицето, вклучувајќи долг и тесен череп (долихоцефалија), длабоко поставени очи (енофталмус), абнормално мала вилица (микрогнатија) што може да биде позадлабочена од нормалната (ретрогнатија), абнормално рамни коски (маларна хипоплазија) и абнормална надолна косост на очите (коси палпебрални пукнатини надолу).

Двете леќи на очите можат да бидат поместени (дислоцирани). Пациентот може да биде исклучително кратковид, а мрежницата може да се оддели (аблација на мрежницата), што резултира со значително губење на видот. Најтешките компликации се јавуваат поради патолошки промени на излезот на аортата и на асцендентната аорта. Аортата прогресивно се шири или нагло се раслојува, почнувајќи од коронарните синуси. Излезот на аортата се шири кај 50% од децата и 60 - 80% од возрасните, и може да предизвика аортна инсуфициенција. Може да се развие бактериски ендокардитис. Нежните вентили и тетивните жици можат да предизвикаат пролапс или инсуфициенција на митралната валвула, што предизвикува систолен клик и доцен систолен шум. Може да се развие цистична болест на белите дробови и рекурентен спонтан пневмоторакс.[7]

Скелетниот систем[уреди | уреди извор]

Повеќето од лесно видливи знаци се поврзани со скелетниот систем. Многу лица со Марфанов синдром растат до натпросечна висина, а некои имаат непропорционално долги, тенки екстремитети со тенки, слаби зглобови и долги прсти на рацете и нозете .

Знакот Штајнберг, познат и како знак на палецот, е еден од тестовите за клиничко испитување за Марфанова болест во рацете. Станува збор за клинички тест во кој врвот на палецот е видлив медијално на малиот прст кога е споен во стегнатата рака.[8]

Освен што влијае на висината и пропорциите на екстремитетите, луѓето со Марфанов синдром може да имаат абнормална латерална искривување на 'рбетот сколиоза, торакална лордоза, абнормална вдлабнатина (pectus excavatum) или испакнување (pectus carinatum) на градната коска, абнормална флексибилност на зглобот со висока флексибилност на зглобот, преполни заби и надгриз, рамни стапала, чекан прсти, наведнати раменици и необјаснети стрии на кожата. Може да предизвика и болки во зглобовите, коските и мускулите. Некои луѓе со Марфан имаат нарушувања на говорот како резултат на симптоматско високо непце и мали вилици. Може да се појави ран остеоартритис. Други знаци вклучуваат ограничен опсег на движења во колковите поради испакнување на главата на бедрената коска во ненормално длабоки приклучоци на колковите.[7]

Очи[уреди | уреди извор]

Дислокација на леќата кај Марфанов синдром при што леќата е во облик на бубрег и лежи на цилијарното тело

Кај Марфановиот синдром, здравјето на окото може да биде засегнато на многу начини, но главната промена е делумна дислокација на леќата, каде што леќата се поместува од својата нормална положба. Ова се случува поради слабост во цилијарните зонули, жиците на сврзното ткиво кои ја суспендираат леќата во окото. Мутациите одговорни за Марфанов синдром ги ослабуваат зонулите и предизвикуваат нивно истегнување. Долните зони најчесто се истегнуваат што резултира со поместување на леќата нагоре и нанадвор, но може да се помести и во други насоки. Кратковидост (миопија) и заматен вид се вообичаени поради дефекти на сврзното ткиво во окото. Далековидоста може да резултира и особено ако леќата е многу сублуксирана. Сублуксација (делумна дислокација) на леќата може клинички да се открие кај околу 60% од луѓето со Марфанов синдром со употреба на биомикроскоп со пресечна ламба.[9] Ако сублуксацијата на леќите е суптилна, тогаш може да се користи слика со ултразвучна биомикроскопија со висока резолуција. 

Други знаци и симптоми кои влијаат на окото вклучуваат зголемена должина долж оската на Земјината топка, миопија, плошноста на рожницата, страбизам, егзотропија и езотропија. Оние со MFS исто така се изложени на висок ризик за ран глауком и рана катаракта.

Кардиоваскуларен систем[уреди | уреди извор]

Најсериозните знаци и симптоми поврзани со Марфанов синдром го вклучуваат кардиоваскуларниот систем : непотребен замор, отежнато дишење, палпитации на срцето, забрзано отчукување на срцето или болка во градите што зрачи на грбот, рамото или раката. Ладните раце, раце и стапала исто така може да се поврзат со MFS поради несоодветна циркулација. Срцев шум, абнормално читање на ЕКГ или симптоми на ангина може да укажат на понатамошна истрага. Знаците на регургитација од пролапс на митралните или аортните залистоци (кои го контролираат протокот на крв низ срцето) се резултат на цистична медијална дегенерација на вентилите, која најчесто се поврзува со МФС (види пролапс на митралната валвула, аортна регургитација). Сепак, главниот знак што ќе го наведе лекарот да размисли за основната состојба е проширена аорта или аортна аневризма . Понекогаш, никакви проблеми со срцето не се очигледни додека слабеењето на сврзното ткиво (цистична медијална дегенерација) во асцендентната аорта не предизвика аортна аневризма или аортна дисекција, хируршки итен случај. Дисекцијата на аортата најчесто е фатална и се манифестира со болка која зрачи по грбот, давајќи чувство на кинење.

Бидејќи основните абнормалности на сврзното ткиво предизвикуваат MFS, инциденцата на дехисценција на протетската митрална валвула е зголемена. Треба да се внимава да се обиде да се поправат оштетените срцеви залистоци наместо да се заменат.[7]

Нервен систем[уреди | уреди извор]

Дурална ектазија, слабеење на сврзното ткиво на дуралната кеса што го обвиткува 'рбетниот мозок, може да резултира со губење на квалитетот на животот. Може да биде присутна долго време без да предизвика никакви забележливи симптоми. Симптоми кои можат да се појават се болки во долниот дел на грбот, болки во нозете, абдоминална болка, други невролошки симптоми на долните екстремитети или главоболки – симптоми кои обично се намалуваат кога лежите рамно. На рендген, сепак, дуралната ектазија не е често видлива во раните фази. Влошувањето на симптомите може да бара МНР на долниот дел од 'рбетот. Дурална ектазија која напредувала до оваа фаза би се појавила на МРИ како проширена торбичка која се троши на лумбалните пршлени. Други проблеми со 'рбетот поврзани со MFS вклучуваат дегенеративно заболување на дискот, цисти на 'рбетот и дисфункција на автономниот нервен систем. 

Генетика[уреди | уреди извор]

Марфановиот синдром е наследен во автосомно-доминантен модел.

Секој родител со оваа состојба има 50% ризик да го пренесе генетскиот дефект на кое било дете поради неговата автосомно доминантна природа. Повеќето лица со MFS имаат уште еден засегнат член на семејството. Околу 75% од случаите се наследни. Таквите спонтани мутации се случуваат кај околу едно од 20000 раѓања. Марфановиот синдром е исто така пример за доминантна негативна мутација и хаплоинсуфициенција. Тоа е поврзано со променлива експресивност; нецелосната пенетрација не е дефинитивно документирана. 

Патогенеза[уреди | уреди извор]

Микрографија која покажува миксоматозна дегенерација на аортната валвула, честа манифестација на MFS

Марфанов синдром е предизвикан од мутации во FBN1 ген на хромозомот 15,[10] која шифрирањето фибрилин 1, гликопротеин компонента на екстрацелуларниот матрикс. Фибрилин-1 е од суштинско значење за правилно формирање на екстрацелуларната матрица, вклучувајќи ја биогенезата и одржувањето на еластичните влакна. Екстрацелуларната матрица е критична и за структурниот интегритет на сврзното ткиво, но исто така служи и како резервоар за факторите на раст. Еластичните влакна се наоѓаат низ телото, но се особено изобилни во аортата, лигаментите и цилијарните зони на окото; следствено, овие области се меѓу најтешко погодените. Тоа може да биде предизвикано и од низа интравенски кристални третмани кај оние кои се подложни на нарушување. 

Создаден е трансгенски глушец кој носи единствена копија на мутант фибрилин-1, мутација слична на онаа пронајдена во човечкиот ген за кој е познато дека предизвикува MFS. Овој вид на глувци рекапитулира многу од карактеристиките на човечката болест и ветува дека ќе обезбеди увид во патогенезата на болеста. Намалувањето на нивото на нормален фибрилин 1 предизвикува болест поврзана со Марфан кај глувците.

Трансформирачкиот фактор на раст бета ( TGF-β ) игра важна улога во MFS. Фибрилин-1 директно врзува латентна форма на TGF-β, одржувајќи ја секвестрирана и неспособна да ја врши својата биолошка активност. Наједноставниот модел сугерира дека намалените нивоа на фибрилин-1 овозможуваат зголемување на нивото на TGF-β поради несоодветна секвестрација. Иако не е докажано како покачените нивоа на TGF-β се одговорни за специфичната патологија забележана со болеста, познато е дека се јавува воспалителна реакција која ослободува протеази кои полека ги деградираат еластичните влакна и другите компоненти на екстрацелуларната матрица. Важноста на патеката TGF-β беше потврдена со откривањето на сличниот Loeys-Dietz синдром кој го вклучува генот TGFβR2 на хромозомот 3, рецепторен протеин на TGF-β.

Марфаноид-прогероид-липодистрофија синдром[уреди | уреди извор]

Синдромот на Марфаноид-прогероид-липодистрофија (МПЛ), познат и како синдром на Марфанова липодистрофија (МФЛС), е варијанта на МФС во кој Марфановите симптоми се придружени со карактеристики кои обично се поврзуваат со неонатален прогероид синдром (исто така познат како синдром Видеман-Раутенштрауч) во која се намалуваат нивоата на белото масно ткиво.[11] Од 2010 година, се акумулираат докази дека MPL е предизвикана од мутации во близина на 3'-крајот на <i id="mwATc">генот FBN1</i> .[12][13] Се покажа дека овие луѓе имаат и недостаток на аспрозин, белковински хормон што го регулира гликоза кој е производ на C-терминалното расцепување на профибрилин. Нивоата на аспрозин забележани кај овие луѓе беа пониски од очекуваното за хетерозиготен генотип, во согласност со доминантниот негативен ефект.[14]

Дијагноза[уреди | уреди извор]

Ултразвук на лице со Марфанов синдром, кој покажува проширен аортен корен.

Дијагностичките критериуми на MFS беа меѓународно договорени во 1996 година.[15] Сепак, Марфановиот синдром често е тешко да се дијагностицира кај децата, бидејќи тие обично не покажуваат симптоми додека не достигнат пубертет. Дијагнозата се заснова на семејна историја и комбинација на главни и помали индикатори на нарушувањето, ретки кај општата популација, кои се јавуваат кај една индивидуа – на пример: четири скелетни знаци со еден или повеќе знаци во друг телесен систем како што се окуларни и кардиоваскуларни кај една индивидуа. Следниве состојби може да произлезат од MFS, но може да се појават и кај луѓе без некое познато основно нарушување. Многумина имаат малку типични симптоми и знаци и немаат специфични хистолошки или биохемиски промени. Во 99% од случаите, можно е да се користат генетски тестови за да се потврди дијагнозата на Марфановиот синдром. Сепак, тоа е скап процес бидејќи генот може да мутира на повеќе од 3 000 начини. Другите методи вклучуваат НМР – нуклеарна магнетна резонанца и КТ - компјутерска томографија. Се препорачува годишно редовно проценување (1 x - 2 x годишно) на димензиите на почетниот дел на аортата со користење на ултразвучен преглед и следење на прогресијата на промените. Се препорачува и следење на офталмолошките промени. Познавањето на знаците на Марфановиот синдром може да спаси живот.

Диференцијална дијагноза[уреди | уреди извор]

Многу други нарушувања може да предизвикаат ист тип на телесни карактеристики како Марфановиот синдром.[16] Генетското тестирање и проценката на други знаци и симптоми може да помогне да се разликуваат. Следниве се некои од нарушувањата кои можат да се манифестираат како „марфаноид“: 

  • Вродена контрактурална арахнодактилија, позната и како синдром Beals-Hecht;
  • Елерс-Данлосов синдром;
  • Хомоцистинурија;
  • Loeys-Dietz синдром;
  • МАСА фенотип;
  • Мултипна ендокрина неоплазија, тип 2Б;
  • Шпринцен-Голдберг синдром;[17]
  • Стиклер синдром;

Управување[уреди | уреди извор]

Не постои лек за Марфанов синдром, но очекуваниот животен век значително се зголемил во последните неколку децении  и сега е слична на онаа на просечниот човек.[18]

Се препорачуваат редовни прегледи за следење на здравјето на срцевите залистоци и аортата. Марфановиот синдром се третира со решавање на секое прашање како што се појавува и, особено, превентивни лекови дури и за малите деца за забавување на прогресијата на аортната дилатација. Целта на оваа стратегија за третман е да се забави прогресијата на дилатацијата на аортата и да се спречи какво било оштетување на срцевите залистоци со елиминирање на срцевите аритмии, минимизирање на отчукувањата на срцето и намалување на крвниот притисок на лицето. 

Физичка активност[уреди | уреди извор]

Американската асоцијација за срце ги даде следниве препораки за лицата со Марфанов синдром без или со блага аортна дилатација:

  • Веројатно дозволени активности: куглање, голф, лизгање (но не и хокеј на мраз), нуркање, брзо одење, неблагодарна работа, стационарно возење велосипед, скромно планинарење и тенис во двојки.
  • Среден ризик: кошарка (и полна и половина терен), рекет, сквош, трчање (спринт и џогирање), скијање (спуст и крос-кантри), фудбал, тенис во сингл, фудбал со допир (знаме), бејзбол, софтбол, велосипедизам, скутско пливање, мотоциклизам и јавање коњи.
  • Висок ризик: телоградба, кревање тегови (неслободни и слободни тежини), хокеј на мраз, качување по карпи, сурфање на ветер, сурфање и нуркање.

Лекови[уреди | уреди извор]

Менаџментот често вклучува употреба на бета блокатори како што е пропранолол или ако не се толерираат блокатори на калциумови канали или АКЕ инхибитори.

Третман[уреди | уреди извор]

Тим експерти се вклучени во третманот: кардиолог, офталмолог, педијатар, ортопед и генетичар. Третманот се фокусира на спречување и лекување на компликации. Кај многу високи девојки, потенцијалната висина може да се намали со предизвикување пубертет на 10 - годишна возраст, со употреба на естроген и прогестерон.

Употребата на резерпин и пропранолол може да помогне во спречување на ширење (дилатација) на дисекција на аортата бидејќи овие лекови ја намалуваат јачината на протокот на крв. Ако аортата се прошири, погодениот дел понекогаш може да биде хируршки поправен или заменет. Бремените жени се особено изложени на ризик од компликации на аортата; за можноста за корекција на аортата треба да се дискутира пред зачнувањето.

Скелетни проблеми кои се јавуваат како резултат на Марфановиот синдром понекогаш можат да предизвикаат значителна болка и непријатност. 70 % од луѓето со Марфанов синдром имаат болка во и околу зглобовите. Доброто и правилно држење на телото, вежбањето и употребата на помагала кои ги поддржуваат зглобовите можат да бидат од голема помош. Физиотерапијата користи различни методи кои можат да помогнат при движењето и зајакнувањето на мускулите.[7]

Хирургија[уреди | уреди извор]

Ако проширувањето на аортата напредува до аневризма со значителен пречник, предизвикува дисекција или руптура или доведува до откажување на аортната или друга валвула, тогаш операцијата (евентуално композитен графт на аортна валвула или замена на аортниот корен што штеди вентил ) станува неопходно. Иако операцијата на аортен графт (или која било васкуларна хирургија) е сериозен потфат, генерално е успешна ако се преземе на изборна основа.[19] Операцијата во услови на акутна аортна дисекција или руптура е значително попроблематична. Елективна операција на аортна валвула/графт обично се разгледува кога пречникот на коренот на аортата достигнува 50 мм, но секој случај треба конкретно да се процени од квалификуван кардиолог. Новите хируршки техники кои штедат вентили стануваат се почести. Како што луѓето со Марфанов синдром живеат подолго, другите васкуларни поправки стануваат се почести, на пр., поправки на десцендентна торакална аортна аневризми и аневризми на други садови освен аортата. 

Скелетните и окуларните манифестации на Марфановиот синдром исто така може да бидат сериозни, иако не се опасни по живот. Овие симптоми обично се третираат на соодветен начин за состојбата, како што се лекови против болки или мускулни релаксанти . Бидејќи Марфанов синдром може да предизвика асимптоматски абнормалности на 'рбетниот столб, секоја операција на 'рбетниот столб на лице Марфан треба да следи само детална слика и внимателно хируршко планирање, без оглед на индикацијата за операција. Окуларните компликации на МФС често може да се третираат со операција. Ектопија леќа може да се третира, бидејќи вештачките леќи може да се вградат хируршки. Покрај тоа, операцијата може да се справи со глауком и катаракта.

Третманот на спонтан пневмоторакс зависи од волуменот на воздухот во плевралниот простор и природната прогресија на состојбата на поединецот. Мал пневмоторакс може да се реши без активен третман за една до две недели. Рекурентните пневмоторацеси може да бараат операција на градниот кош. На пневмоторацесите со умерена големина може да им треба третман на граден дрен неколку дена во болница. Големите пневмотораци најверојатно се медицински итни случаи кои бараат итна декомпресија.

Како алтернативен пристап, исто така се користат прилагодени потпори за коренот на аортата. Почнувајќи од 2020 година, оваа постапка е користена кај над 300 луѓе, а првиот случај се случил во 2004 година.[20][21]

Бременост[уреди | уреди извор]

За време на бременоста, дури и во отсуство на кардиоваскуларни абнормалности пред зачнувањето, жените со Марфанов синдром се изложени на значителен ризик од аортна дисекција, која често е фатална дури и кога се лекува брзо. Тогаш, жените со Марфанов синдром треба да добијат темелна проценка пред зачнувањето, а ехокардиографијата треба да се прави на секои шест до 10 недели во текот на бременоста, за да се процени пречникот на аортниот корен. За повеќето жени, можно е безбедно вагинално породување.

Пренаталното тестирање може да се изврши кај жени со Марфанов синдром за да се утврди дали состојбата е наследена кај нивното дете. Во 10-та до 12-та недела од бременоста, може да се изврши испитување на парче плацентарно ткиво преку тест наречен земање примероци од хорионски ресички за да се постави дијагноза. Друг пренатален тест може да се изврши наречен амниоцентеза на 16-18 недели од бременоста.

Прогноза[уреди | уреди извор]

Пред современите кардиоваскуларни хируршки техники и лекови како што се лосартан и метопролол, прогнозата на оние со Марфанов синдром не беше добра: низа кардиоваскуларни проблеми кои не се лекуваат беа вообичаени. Животниот век бил намален за најмалку една третина, а многумина починале во тинејџерските и дваесеттите години поради кардиоваскуларни проблеми. Денес, кардиоваскуларните симптоми на Марфановиот синдром сè уште се најзначајните прашања во дијагнозата и управувањето со болеста, но соодветно профилактичко следење и профилактичка терапија нуди нешто што се приближува до нормален животен век, а повеќе манифестации на болеста се откриваат бидејќи се повеќе пациенти живеат подолго.[22] Жените со Марфанов синдром живеат подолго од мажите.

Епидемиологија[уреди | уреди извор]

Марфановиот синдром подеднакво ги погодува мажите и жените, и мутацијата не покажува етничка или географска пристрасност. Проценките покажуваат дека околу 1 од 5.000 до 10.000 лица имаат Марфанов синдром.

Историја[уреди | уреди извор]

Марфановиот синдром е именуван по Антоан Марфан, францускиот педијатар кој прв ја опишал состојбата во 1896 година откако забележал впечатливи карактеристики кај петгодишно девојче. Генот поврзан со болеста првпат бил идентификуван од Франческо Рамирез во Медицинскиот центар Маунт Синај во Њујорк во 1991 година.

Познати пациенти[уреди | уреди извор]

Познати луѓе кои имале Марфанов синдром вклучуваат:

  • Винсент Скијавели;
  • Исаја Остин;[23]
  • Џонатан Жана;[24]
  • Фло Хајман;[25]
  • Џои Рамон;
  • Џон Тавенер;[26]
  • Бредфорд Кокс;[27]
  • Хавиер Ботет;[28]
  • Остин Карлајл;[29]
  • Троја Сиван;[30]

Покрај тоа, следните историски личности и познати личности често се појавуваат на списоци со луѓе со Марфанов синдром, но од случај до случај доказите се шпекулативни, сомнителни, па дури и побиени.

Поврзано[уреди | уреди извор]

  • Елерс-Данлосов синдром
  • Кашин-бекова болест
  • Loeys-Dietz синдром
  • Нокти-Патела синдром
  • Пролапс на митралната валвула

Библиографија[уреди | уреди извор]

  • Lorenz, Megaera. „Lorenz, Maegara "The Mystery of Akhenaton: Genetics or Aesthetics". Heptune.com. Архивирано од изворникот на February 8, 2010. Посетено на March 21, 2010.
  • Montserrat, Dominic (2003) [2000]. Akhenaten: History, Fantasy and Ancient Egypt (1st paperback. изд.). London; New York: Routledge. ISBN 0415301866.
  • Reeves, Nicholas (2019) [2001]. Akhenaten: Egypt's False Prophet (Electronic. изд.). London; New York: Thames & Hudson. ISBN 978-0-500-29469-7. LCCN 00108868.

Надворешни врски[уреди | уреди извор]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 Грешка во наводот: Погрешна ознака <ref>; нема зададено текст за наводите по име NIH2010What.
  2. Грешка во наводот: Погрешна ознака <ref>; нема зададено текст за наводите по име NIH2010Diag.
  3. Грешка во наводот: Погрешна ознака <ref>; нема зададено текст за наводите по име NORD2017.
  4. „The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome“. Journal of Medical Genetics. 47 (7): 476–485. July 2010. doi:10.1136/jmg.2009.072785. PMID 20591885.CS1-одржување: display-автори (link)
  5. „Differential Diagnosis between Marfan Syndrome and Loeys-Dietz Syndrome Type 4: A Novel Chromosomal Deletion Covering TGFB2“. Genes. 12 (10): 1462. September 2021. doi:10.3390/genes12101462. PMC 8536070 Проверете ја вредноста |pmc= (help). PMID 34680857 Проверете ја вредноста |pmid= (help).CS1-одржување: display-автори (link)
  6. Грешка во наводот: Погрешна ознака <ref>; нема зададено текст за наводите по име PMID18506019.
  7. 7,0 7,1 7,2 7,3 7,4 Ги запознаваме ретките болести
  8. „radiopaedia.org“.
  9. Грешка во наводот: Погрешна ознака <ref>; нема зададено текст за наводите по име :3.
  10. „The defect in Marfan syndrome“. Nature. 352 (6333): 279–281. July 1991. Bibcode:1991Natur.352..279M. doi:10.1038/352279a0. PMID 1852198.
  11. „OMIM Entry - #616914 - MARFAN LIPODYSTROPHY SYNDROME; MFLS“. omim.org. Посетено на 2016-12-06.
  12. „Marfan syndrome with neonatal progeroid syndrome-like lipodystrophy associated with a novel frameshift mutation at the 3' terminus of the FBN1-gene“. American Journal of Medical Genetics. Part A. 152A (11): 2749–2755. November 2010. doi:10.1002/ajmg.a.33690. PMID 20979188.CS1-одржување: display-автори (link)
  13. „Neonatal progeroid variant of Marfan syndrome with congenital lipodystrophy results from mutations at the 3' end of FBN1 gene“. European Journal of Medical Genetics. 57 (5): 230–234. April 2014. doi:10.1016/j.ejmg.2014.02.012. PMID 24613577.CS1-одржување: display-автори (link)
  14. „Asprosin, a Fasting-Induced Glucogenic Protein Hormone“. Cell. 165 (3): 566–579. April 2016. doi:10.1016/j.cell.2016.02.063. PMC 4852710. PMID 27087445.CS1-одржување: display-автори (link)
  15. „Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome“. American Journal of Medical Genetics. 62 (4): 417–426. April 1996. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19960424)62:4<417::AID-AJMG15>3.0.CO;2-R. PMID 8723076.
  16. Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE, и др. (2007). Emery and RImoin's Principles and Practice of Medical Genetics. 5th ed. Philadelphia, Pennsylvania: Churchill Livingstone Elsevier.
  17. Greally & GeneReviews 2010
  18. „Questions and Answers about Marfan Syndrome“. Niams.nih.gov. Архивирано од изворникот на 9 April 2014. Посетено на 23 June 2014.
  19. Doctor's Guide. "Elective Aortic Root Surgery in Marfan Syndrome Appears Safe and Durable: Presented at STS". Соопштение за печат.

    See also:
  20. „Practical clinical applications of 3-D printing in cardiovascular surgery“. Journal of Thoracic Disease. 9 (9): 2792–2797. September 2017. doi:10.21037/jtd.2017.08.63. PMC 5708385. PMID 29221242.
  21. „Personalized external aortic root support“. Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. 31 (3): 342–345. September 2020. doi:10.1093/icvts/ivaa111. PMID 32761056.
  22. „Medical management of Marfan syndrome“. Circulation. 117 (21): 2802–2813. May 2008. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.693523. PMID 18506019.
  23. „Isaiah Austin: Doctors have cleared my return“. December 2016.
  24. „NBA prospect Jeanne diagnosed with Marfan syndrome“.
  25. „Is it a genetic flaw that makes Phelps the greatest?“. 16 August 2008.
  26. „Health | Sir John Tavener“.
  27. „As His Recent Bizarre Behaviour Shows, Deerhunter's Bradford Cox Hasn't Mellowed – and That's Why We Need Him“. NME. 9 December 2015.
  28. Cooper, Kelly-Leigh (May 27, 2019). „Javier Botet: Meet the actor behind Hollywood's monsters“. BBC News. Посетено на November 27, 2021.
  29. Trendell, Andrew (December 1, 2016). „Of Mice and Men's Austin Carlile's devastating message to fans: 'I won't get better'. NME. Посетено на November 27, 2021.
  30. „Troye Sivan fires back at body-shaming Twitter post“. PopBuzz (англиски). Посетено на 2022-01-13.