Здравствени ефекти на пестицидите

Од Википедија — слободната енциклопедија
Токсичност од пестициди
Знак кој предупредува за потенцијална изложеност на пестициди.
СпецијалностИтна медицина, токсикологија

Здравствените ефекти од пестицидите може да бидат акутни или одложени кај оние кои се изложени на пестицидите.[1] Акутните ефекти може да вклучуваат труење со пестициди, кое може да доведе до потреба од итна медицинска помош.[2] Постојат силни докази за други, долгорочни негативни здравствени исходи од изложеност на пестициди, вклучувајќи ги вродени дефекти, фетална смрт,[3] невро-развојно нарушување,[4] рак и невролошки заболувања вклучувајќи ја и паркинсоновата болест.[5] Токсичноста на пестицидите зависи од видот на хемикалијата, начинот на изложување, дозата и времето на изложување.[5]

Според Стокхолмската конвенција за постојани органски загадувачи (2001), 9 од 12 најопасните и најопасните хемикалии биле пестициди,[6][7] па голем дел од нив сега биле повлечени од употреба.

Патека на изложеност[уреди | уреди извор]

Луѓето често можат да бидат изложени на пестициди. Тие пестициди ги вклучуваат инсектицидите, хербицидите, фунгицидите. Тие можат да дојдат во контакт на повеќе различни начини, вклучувајќи: на работа, во домот, на училиште, во воздухот, водата, почвата и во храната. Речиси сите луѓе се изложени на одредено ниво на пестициди.[5] На пример, преливот на пестициди може да биде потенцијално значаен извор на изложеност на пошироката јавност.[8] Изложеноста може да се случи преку голтање, вдишување или контакт со кожа.[9] Некои пестициди можат да останат во животната средина подолг временски период.

Постои загриженост дека пестицидите што се користат за контрола на штетниците на прехранбените култури се опасни за луѓето кои ја консумираат таа храна. Многу прехранбени култури, вклучувајќи го овошјето и зеленчукот, содржат остатоци од пестициди дури и откако ќе се измијат или излупат. Хемикалиите кои повеќе не се користат, но истите се отпорни на распаѓање подолго време, може да останат во почвата и водата, а со тоа и во храната.[10] На пример, повеќето луѓе во САД сè уште имаат забележливи нивоа на дихлородифенилтрихлороетан (ДДТ), инсектицид, и покрај неговата забрана во САД во 1972 година. Овие грижи се една од причините за движењето на органската храна. Во Калифорнија, 92% од земјоделските работници се Латино [11] и изложеноста на пестициди во мнозинските латино окрузи на државата на пестициди е 906% поголема од окрузите во кои латинското население е помалку од 24%. Ова предизвикало загриженост за еколошката правда.[12]

Поради вообичаената употреба на пестициди во земјоделството, Комисијата на Обединетите нации Codex Alimentarius (Книга, прописи или зборник на закони за храната), препорачала меѓународни стандарди за максимални граници на остатоци (МГО), за поединечни пестициди во храната.[13] Во САД, нивоата на остатоци на кои е дозволено да останат на храната се ограничени врз основа на нивоата на толеранција кои се сметаат за безбедни, како што е утврдено од Американската агенција за заштита на животната средина (ЕПА).[14] ЕПА ги поставува дозволените нивоа на остатоци од пестициди врз основа на токсичноста на пестицидот, производите на неговото распаѓање, количината и честотата на примена на пестицидите и колку од пестицидите (т.е. остатоците) остануваат во или на храната до моментот кога тие се продаваат или дистрибуираат.[15] Нивоата на толеранција се добиваат со користење на научни проценки на ризик што треба да ги спроведат производителите на пестициди - проценките вклучуваат токсиколошки студии, моделирање на изложеност и студии за остатоци пред да може да се регистрира одреден пестицид. Сепак, ефектите се тестираат по еден пестицид и има малку информации за можните синергистички ефекти од изложеноста на повеќе траги од пестициди во воздухот, храната и водата врз здравјето на луѓето.[16]

Додека употребата на пестициди вообичаено се поврзува со земјоделството, пестицидите исто така се користат како дел од интервенциите на јавното здравство за контрола на болестите што се пренесуваат преку вектор (на пр. маларија и денга треска ) и несаканите растенија во уредувањето на парковите и градините.[5]

Механизам на дејство[уреди | уреди извор]

Пестицидите се дизајнирани да убиваат живи организми и се разликуваат во нивните механизми на дејство, во зависност од нивната класа. Главните класи на пестициди се органохлорни инсектицид (ОХП) или перзистентни органски загадувачи (ПОЗ), органофосфати, карбамати, фиретроиди и триазини. Иако се покажало дека сите пестициди имаат ефекти врз човековото здравје, органохлорните инсектициди (ОХП)  се забележливи по значителен ризик за негативни ефекти бидејќи се раствораат во масните ткива и, на тој начин, може да се акумулираат до штетни нивоа во овие ткива. На пример, некои органохлорните инсектициди се структурно слични на естрогенот и можат да ги имитираат ефектите на ендогениот естроген преку врзување за естрогенските рецептори.[5] вие пестициди ги покажуваат своите токсични ефекти со попречување на хормоналната хомеостаза, што резултира со хормонална дисрегулација. Ова промовира абнормален раст и развој на репродуктивните ткива и може да доведе до рак или штетни ефекти врз репродуктивното здравје. Органохлорните инсектициди или перзистентните органски загадувачи (ПОЗ), кои се користеле во земјоделските практики во 1950-тите, денес се забранети во повеќето земји. Сепак, нивните производи за распаѓање се постојани и сè уште можат да се најдат во почвата.[17]

Пестицидите, исто така, можат да имаат негативни ефекти врз човековото здравје преку дејствување на клеточните рецептори и јонските канали, потиснувајќи ги клучните сигнални патишта во клетките и со влијание на метилацијата на ДНК и модификациите на хистоните, што резултира со промени во генската експресија и клеточната функција.

Акутни ефекти[уреди | уреди извор]

Кај работниците кои кои ракуваат со пестициди може да се појават акутни здравствени проблеми, како што се болки во стомакот, вртоглавица, главоболки, гадење, повраќање, како и проблеми со кожата и очите.[18] Во Кина, околу половина милион луѓе се трујат со пестициди секоја година, од кои 500 умираат.[19] Пиретрините, инсектициди кои вообичаено се користат како вообичаени убијци на бубачки, може да предизвикаат потенцијално смртоносна состојба доколку се вдишат.[20]

Долгорочни ефекти[уреди | уреди извор]

Рак[уреди | уреди извор]

Многу проучувања ги испитувале ефектите од изложеноста на пестициди врз ризикот од рак. Биле основани асоцијации за: леукемија, лимфом, рак на мозокот, бубрезите, дојката, простатата, панкреасот, црниот дроб, белите дробови, желудникот, хранопроводникот и рак на кожата.[21] Овој зголемен ризик се јавува и кај станбените и кај професионалните изложености.[7] Во текот на истражувањата биле забележани зголемени стапки на заболени од рак кај земјоделските работници кои ги применуваат овие хемикалии.[22] Проучувањата укажуваат на поврзаност помеѓу изложеноста на карбамат и глиом и менингиом, изложеност на глифосат и дифузен лимфом на големи Б-клетки, како и изложеност на алахлор и ларингеален рак.[23] Професионалната изложеност на пестициди за време на бременоста е поврзана со зголемување на ризикот нејзиното дете да заболи од леукемија, тумор на Вилмс и рак на мозокот .[7][24] Изложеноста на инсектициди во домот и хербициди надвор е поврзана со рак на крвта кај децата.[25] Еден систематски преглед од 2007 година покажал дека „повеќето проучувања за не-Хочкин лимфом и леукемија покажале позитивни асоцијации со изложеноста на пестициди“ и на тој начин се заклучило дека козметичката употреба на пестициди треба да се намали.[26]

Предложениот молекуларен механизам за поврзување на изложеноста на пестициди и развојот на рак е оштетување на генетските материјали како што се хромозомите, ДНК и хистонските белковини или оштетување на клеточните органели како што се ендоплазматскиот ретикулум, митохондриите, ендокрините мрежи и нуклеарните рецептори.

Неврологија[уреди | уреди извор]

Постојат голем број на докази за невролошки секундарни ефекти на изложеноста на пестицидите. Акутната изложеност на високи нивоа на пестициди кои влијаат на централниот нервен систем може да предизвика невротоксичност, вклучувајќи когнитивни и моторни промени.[27] Изложеноста во матката и во раното детство на органофосфати може да предизвика невроразвојно оштетување,[3][28][29] особено затоа што голем дел од пестицидите и нивните метаболити ја преминуваат плацентата и феталната крвно-мозочна бариера, која не е целосно развиена во фетус.[29] Дополнително, натрупувањето на хронична изложеност исто така е поврзано со зголемен ризик од развој на невродегенеративна болест подоцна во животот.[3][28] Постојат силни докази дека хроничната изложеност на пестицидите го зголемува ризикот од развој на Паркинсонова болест, потенцијално преку директни токсични ефекти врз допаминергичните неврони (кои се исцрпени во Паркинсоновата болест).[28] Дополнително, постојат докази дека хроничната изложеност го зголемува ризикот од Алцхајмерова болест.[21][28] Прегледот на повеќекратни проучувања кои ја разгледале високата изложеност на пестициди, главно органофосфати, меѓу земјоделските работници дополнително предложила невролошки последици за таквата изложеност. Високата изложеност на пестициди е поврзана со невролошки, невропсихијатриски и невродегенеративни нарушувања кај земјоделските работници кои ги применуваат пестицидите.[21][23] Пријавените нарушувања се: АДХД, депресија, анксиозност, вртоглавица, главоболки и мирисни нарушувања (што се користело како ран индикатор за невродегенеративни нарушувања).[23]

Агенцијата за заштита на животната средина на САД завршила со 10-годишен преглед на органофосфатните пестициди по Законот за заштита на квалитетот на храната од 1996 година, но не направила многу за да ги земе предвид развојните невротоксични ефекти, предизвикувајќи силна критика во агенцијата и од надворешни истражувачи.[30][31] Исто така не биле направени ниту споредливи студии со поновите пестициди кои ги заменуваат органофосфатите.[32]

Репродуктивни ефекти[уреди | уреди извор]

Голем дел од пестицидите делуваат како хемикалии кои го нарушуваат ендокриниот систем (EDC) или супстанци кои ја попречуваат нормалната хормонална активност.[33] Од 2013 година, 101 пестициди се наведени како докажани или можни ендокрини пореметувачи. Како такви, високите нивоа и/или долготрајната изложеност на пестициди би можело да влијаат на репродуктивното здравје и се поврзани со намалена плодност, зголемени стапки на спонтани абортуси и промени во моделот на зрелост. Поточно, триазините и карбаматните инсектициди имаат антиандрогени ефекти врз мажите, што резултира со недостаток на развој на машки одлики вклучувајќи намалување на големината на тестисите, производство на сперма и производство на андрогени. Изложеноста на пестициди резултирала со намалена плодност кај мажите, генетски промени во сперматозоидите, намален број на сперматозоиди, оштетување на герминалниот епител и променета функција на хормоните.[34]

Ефектите на ендокриното нарушување зависат од времето на изложување на пестицидите (на пример, за време на ембриогенезата во раната бременост или во детството), бидејќи прозорците со различна чувствителност диктираат манифестација на болеста. Неколку проучувања сугерираат дека повисоките нивоа на пестициди во крвта на мајката се поврзани со подолга бременост или поголема стапка на неплодност. На пример, кај мајките и/или нивните партнери кои пријавиле изложеност на пестициди, постоел зголемен ризик од спонтан абортус со најсилна поврзаност со изложеноста во текот на првите три недели од бременоста. Ова е можеби поврзано со можното негативно влијание на пестицидите врз развојот и оплодувањето на ооцитите. Слично на тоа, проучувањата кои го оценуваат краткорочното влијание на професионалната изложеност на различни пестициди врз репродуктивното здравје сугерираат дека пестицидите би можело да имаат штетни ефекти врз спермата - изложеноста на пестициди, поврзана со намалена подвижност на спермата, дефекти во морфологијата на спермата и волуменот на семето. Сепак, долгорочните влијанија на изложеноста на пестициди врз сперматогенезата и плодноста се непознати.

Некои пестициди и нивните добиени метаболити можат да ја преминат плацентата а, според тоа и крвно-мозочната бариера, тие исто така можат да влијаат и на развојот на фетусот; неколку потврдени докази ја поврзуваат пред и постнаталната изложеност на пестициди со вродени нарушувања, вклучувајќи физички и/или ментални пречки, фетална смрт и променет фетален раст.[3][29] Се смета дека пошироко познатиот здравствен ефект на пестицидите е зголемената стапка на вродени дефекти во областите во Виетнам испрскани со дефолијант или Агент Портокал, мешавина 50:50 од 2,4,5-T и 2,4-D, што е поврзани со лошо здравје и генетски ефекти во Малаја и Виетнам.[21][35][36] Исто така, било откриено дека потомците кои во одреден момент биле изложени на пестициди имале мала тежина при раѓање и имале дефекти во развојот.[37] Изложеноста на мајките на пестициди, исто така, е поврзано со поголема инциденца на хипоспадија кај новороденчето, што е абнормално отворање на уретрата кај мажите.[21]

Друго[уреди | уреди извор]

Некои проучувања откриле зголемен ризик од дерматитис кај оние кои биле изложени.[3]

Дополнително, проучувањата покажале дека изложеноста на пестициди е поврзана со долготрајни респираторни проблеми.[38] Била пронајдена значајна поврзаност помеѓу изложеноста на пестициди и намалената функција на белите дробови заедно со поврзаните симптоми на дишните патишта. Проучувањата сугерираат поврзаност помеѓу изложеноста на пестициди и симптомите на дишните патишта како што се отежнато дишење, кашлица, отежнато дишење, течење на носот, болка или иритација на грлото и отежнато дишење.[23][39] Намалената функција на белите дробови била поврзана со професионалната изложеност на пестициди. Проучувањата сугерираат корелација помеѓу инхибицијата на холинестеразата со пестициди како карбамат и органофосфат и намалување или оштетување на функцијата на белите дробови.[39] Дополнително, било пријавено дека изложеноста на пестициди е поврзана со опструктивни и рестриктивни состојби на белите дробови. Поточно, изложеноста на органофосфати била поврзана со намалување на функцијата на белите дробови предизвикано од рестриктивен процес.[39]

Резимето на рецензирани истражувања ја испитувале врската помеѓу изложеноста на пестициди и невролошките исходи и ракот, можеби двете најзначајни работи што резултираат со работници изложени на органофосфати.[40][41]

Постојат сè повеќе докази кои веројатно укажуваат на зголемен ризик од развој на дијабетес тип 2 со изложеност на пестициди и нивните метаболити.

Превенција[уреди | уреди извор]

Изложеноста на пестициди не може да се проучува во плацебо контролирани испитувања бидејќи тоа би било неетички.[3] Затоа не може да се воспостави дефинитивна причинско-последична врска.[3] Конзистентни докази може и се собрани преку други дизајни на проучувања.[3] Затоа, принципот на претпазливост често се користи во законот за животна средина, така што не е потребен апсолутен доказ пред да се преземат напори за намалување на изложеноста на потенцијалните токсини.[42]

Американската медицинска асоцијација препорачува ограничување на изложеноста на пестициди.[43] Тие дошле до овој заклучок поради фактот што системите за надзор се несоодветни за да се утврдат проблемите поврзани со изложеноста.[43] Корисноста на програмите за сертификација на апликатори и за јавно известување се исто така од непозната вредност во нивната способност да спречат негативни исходи.[43]

Наводи[уреди | уреди извор]

  1. U.S. Environmental Protection Agency (August 30, 2007), Pesticides: Health and Safety. National Assessment of the Worker Protection Workshop #3.
  2. „Management of acute organophosphorus pesticide poisoning“. Lancet (English). 371 (9612): 597–607. February 2008. doi:10.1016/S0140-6736(07)61202-1. PMC 2493390. PMID 17706760.CS1-одржување: непрепознаен јазик (link)
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 3,7 „Non-cancer health effects of pesticides: systematic review and implications for family doctors“. Canadian Family Physician. 53 (10): 1712–1720. October 2007. PMC 2231436. PMID 17934035.
  4. „Prenatal and childhood exposure to pesticides and neurobehavioral development: review of epidemiological studies“. International Journal of Occupational Medicine and Environmental Health. 21 (2): 121–132. 2008. doi:10.2478/v10001-008-0014-z. PMID 18614459.
  5. 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 „Exposure to pesticides and the associated human health effects“. The Science of the Total Environment. 575: 525–535. January 2017. Bibcode:2017ScTEn.575..525K. doi:10.1016/j.scitotenv.2016.09.009. PMID 27614863.
  6. „What are POPs?“. Pops.int. Архивирано од изворникот на 2014-04-16. Посетено на 2014-02-04.
  7. 7,0 7,1 7,2 „Pesticides and health risks“. Journal of Obstetric, Gynecologic, and Neonatal Nursing (Review). 39 (1): 103–110. 2010. doi:10.1111/j.1552-6909.2009.01092.x. PMID 20409108.
  8. U.S. Environmental Protection Agency (December 1999), Spray drift of pesticides. Retrieved on September 15, 2007.
  9. „Endocrine disrupting chemicals: exposure, effects on human health, mechanism of action, models for testing and strategies for prevention“. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. 21 (1): 127–147. March 2020. doi:10.1007/s11154-019-09521-z. PMID 31792807.
  10. Cornell University, College of Veterinary Medicine (March 1999), Consumer concerns about pesticides in food. Fact Sheet #24. Retrieved on 2007-10-25.
  11. „Farmworkers in California: A Brief Introduction“ (PDF). CRB Short Subjects. October 2013.
  12. „Pesticide use in California remains at record high, new data show | Pesticide Action Network“. www.panna.org. Архивирано од изворникот на 2022-12-30. Посетено на 2022-12-30.
  13. Codex Alimentarius Commission Code of Ethics for International Trade in Food Архивирано на {{{2}}}.. CAC/RCP 20-1979 (Rev. 1-1985). Retrieved on 2007-10-25.
  14. U.S. Environmental Protection Agency (March 27, 2007), Pesticides and food: What the pesticide residue limits are on food. epa.gov. Retrieved on September 15, 2007.
  15. U.S. Environmental Protection Agency (July 24, 2007), Setting tolerances for pesticide residues in foods. epa.gov. Retrieved on September 15, 2007.
  16. Rabideau, Christine L. Multiple pesticide exposure: Immunotoxicty and oxidative stress 2001
  17. „Pesticides: formulants, distribution pathways and effects on human health - a review“. Toxicology Reports. 8: 1179–1192. 2021. doi:10.1016/j.toxrep.2021.06.004. PMC 8193068 Проверете ја вредноста |pmc= (help). PMID 34150527 Проверете ја вредноста |pmid= (help).
  18. Ecobichon DJ. 1996. Toxic effects of pesticides. In: Casarett and Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons (Klaassen CD, Doull J, eds). 5th ed. New York:MacMillan, 643–689.
  19. Lawrence, Dune (February 13, 2007), Chinese develop taste for organic food: Higher cost no barrier to safer eating. Bloomberg News, International Herald Tribune Retrieved on 2007-10-25.
  20. Medline Plus (May 17, 2006), Medical Encyclopedia: Insecticide. Retrieved on September 15, 2007.
  21. 21,0 21,1 21,2 21,3 21,4 „Pesticides and human chronic diseases: evidences, mechanisms, and perspectives“. Toxicology and Applied Pharmacology. 268 (2): 157–177. April 2013. doi:10.1016/j.taap.2013.01.025. PMID 23402800.
  22. „Studying health outcomes in farmworker populations exposed to pesticides“. Environmental Health Perspectives. 114 (6): 953–960. June 2006. doi:10.1289/ehp.8526. PMC 1480483. PMID 16760000. Архивирано од изворникот на 2007-09-27. Посетено на 2007-09-15.
  23. 23,0 23,1 23,2 23,3 „Synthetic Pesticides and Health in Vulnerable Populations: Agricultural Workers“. Current Environmental Health Reports. 7 (1): 13–29. March 2020. doi:10.1007/s40572-020-00266-5. PMC 7035203. PMID 31960353.
  24. „Childhood leukaemia and parental occupational exposure to pesticides: a systematic review and meta-analysis“. Cancer Causes & Control. 21 (6): 787–809. June 2010. doi:10.1007/s10552-010-9516-7. PMID 20467891.
  25. „Residential Exposure to Pesticide During Childhood and Childhood Cancers: A Meta-Analysis“. Pediatrics. 136 (4): 719–729. October 2015. doi:10.1542/peds.2015-0006. PMID 26371195.
  26. „Cancer health effects of pesticides: systematic review“. Canadian Family Physician. 53 (10): 1704–1711. October 2007. PMC 2231435. PMID 17934034.
  27. „Neurotoxicity of pesticides“. Acta Neuropathologica. 138 (3): 343–362. September 2019. doi:10.1007/s00401-019-02033-9. PMC 6826260. PMID 31197504.
  28. 28,0 28,1 28,2 28,3 „An extensive review on the consequences of chemical pesticides on human health and environment“. Journal of Cleaner Production (англиски). 283: 124657. 2021-02-10. doi:10.1016/j.jclepro.2020.124657. ISSN 0959-6526.CS1-одржување: display-автори (link)
  29. 29,0 29,1 29,2 „Reproductive Health Risks Associated with Occupational and Environmental Exposure to Pesticides“. International Journal of Environmental Research and Public Health. 18 (12): 6576. June 2021. doi:10.3390/ijerph18126576. PMC 8296378 Проверете ја вредноста |pmc= (help). PMID 34207279 Проверете ја вредноста |pmid= (help).CS1-одржување: display-автори (link)
  30. „Registering skepticism: does the EPA's pesticide review protect children?“. Environmental Health Perspectives. 114 (10): A592–A595. October 2006. doi:10.1289/ehp.114-a592. PMC 1626397. PMID 17035127.
  31. Pulaski A (May 26, 2006), EPA workers blast agency's rulings on deadly pesticides: Letter sent to EPA administrator Stephen L. Johnson by unions representing 9,000 EPA scientists Архивирано на 5 октомври 2006 г.. The Oregonian, Mindfully.org Retrieved on 2007-10-10.
  32. „Growing up with pesticides“. Science. 341 (6147): 740–741. August 2013. doi:10.1126/science.341.6147.740. PMID 23950529.
  33. „Endocrine-Disrupting Chemicals and Reproductive Health“. Journal of Midwifery & Women's Health. 61 (4): 442–455. July 2016. doi:10.1111/jmwh.12500. PMC 6701840. PMID 27391253.
  34. „Environmental Impacts on Reproductive Health: Pesticides“. 29 August 2022.
  35. „Association between Agent Orange and birth defects: systematic review and meta-analysis“. International Journal of Epidemiology. 35 (5): 1220–1230. October 2006. doi:10.1093/ije/dyl038. PMID 16543362.
  36. „Paternal exposure to Agent Orange and spina bifida: a meta-analysis“. European Journal of Epidemiology. 25 (1): 37–44. 2010. doi:10.1007/s10654-009-9401-4. PMID 19894129.
  37. „Pesticide exposure: the hormonal function of the female reproductive system disrupted?“. Reproductive Biology and Endocrinology. 4 (1): 30. May 2006. doi:10.1186/1477-7827-4-30. PMC 1524969. PMID 16737536.
  38. „Is pesticide exposure a cause of obstructive airways disease?“. European Respiratory Review. 23 (132): 180–192. June 2014. doi:10.1183/09059180.00005113. PMC 9487561 Проверете ја вредноста |pmc= (help). PMID 24881073.
  39. 39,0 39,1 39,2 „Occupational pesticide exposures and respiratory health“. International Journal of Environmental Research and Public Health. 10 (12): 6442–6471. November 2013. doi:10.3390/ijerph10126442. PMC 3881124. PMID 24287863.
  40. „Health effects of chronic pesticide exposure: cancer and neurotoxicity“. Annual Review of Public Health. 25: 155–197. 2004. doi:10.1146/annurev.publhealth.25.101802.123020. PMID 15015917.
  41. „Association of pesticide exposure with neurologic dysfunction and disease“. Environmental Health Perspectives. 112 (9): 950–958. June 2004. doi:10.1289/ehp.7135. PMC 1247187. PMID 15198914.
  42. „Pesticides and parkinsonism: is there an etiological link?“. Current Opinion in Neurology. 13 (6): 687–690. December 2000. doi:10.1097/00019052-200012000-00013. PMID 11148671.
  43. 43,0 43,1 43,2 „Educational and informational strategies to reduce pesticide risks. Council on Scientific Affairs“. Preventive Medicine. 26 (2): 191–200. 1997. doi:10.1006/pmed.1996.0122. PMID 9085387.