Прејди на содржината

Аргиназа

Од Википедија — слободната енциклопедија
Аргиназа
3Д протеинска структура на човечка аргинза. PDB entry 2pha[1]
Назнаки
EC-број3.5.3.1
CAS-број9000-96-8
Бази на податоци
IntEnzIntEnz view
BRENDABRENDA entry
ExPASyNiceZyme view
KEGGKEGG entry
MetaCycmetabolic pathway
PRIAMprofile
PDB структуриRCSB PDB PDBj PDBe PDBsum
Генетска онтологијаAmiGO / EGO
Хепатална аргиназа
Назнаки
СимболARG1
NCBI383
HGNC663
OMIM608313
RefSeqNM_000045
UniProtP05089
Други податоци
EC-број3.5.3.1
ЛокусХром. 6 q23
Пребарување
СтруктуриSwiss-model
ДомениInterPro
Аргиназа, тип II
Идентификатори
Симбол ARG2
NCBI ген 384
HGNC 664
ОМИМ 107830
RefSeq NM_001172
УниПрот P78540
Други податоци
EC број 3.5.3.1
Локус Погл. 14 к24.1

Аргиназа (EC 3.5.3.1, аргинин амидиназа, канаваназа, L-аргиназа, аргинин трансамидиназа) е ензим што содржи манган. Реакцијата катализирана од овој ензим е:

аргинин + H2O→ орнитин + уреа

Претставува последниот ензим од циклусот на уреа.

Структура и функција

[уреди | уреди извор]

Аргиназата припаѓа на семејството на ензими од типот уреохидролази.

Аргиназата го катализира петтиот и последен цитозолен чекор во циклусот на уреа, кој е серија биохемиски реакции кај цицачите кои телото се ослободува од штетниот амонијак. Поточно, аргиназата го претвора L- аргининот во L- орнитин и уреа.[2] Аргиназата кај цицачите е активна како тример, но некои бактериски аргинази се хексамерни.[3] Ензимот бара двојадрено манганово јадро за оптимална активност. Еден хидроксиден јон ги премостува овие Mn2 + јони, ориентирани да служат како нуклеофил кој ја напаѓа гванидиниумската група на L-аргининот, хидролизирајќи ја за да формира орнитин и уреа.[4]

Кај повеќето цицачи постојат два изозими на овој ензим; првиот, Аргиназа I, функционира во циклусот на уреа и се наоѓа првенствено во цитоплазмата на хепатоцитите (клетки на црниот дроб). Вториот изозим, Аргиназа II, е вклучен во регулирањето на интрацелуларните нивоа на аргинин/орнитин. Се наоѓа во митохондриите на неколку ткива во телото, со најголемо изобилство во бубрезите и простатата. Може да се најде на пониски нивоа во макрофагите, млечните жлезди во лактација и мозокот.[5] Вториот изозим може да се најде во отсуство на други ензими од циклусот на уреа.[4]

Структура и механизам

[уреди | уреди извор]

Првата кристална структура на аргиназата е објавена во 1996 година од страна на истражувачката група на Дејвид В. Кристијансон на Универзитетот во Пенсилванија.[6] Механизмот што е објаснет во овој труд започнува со врзување на L-аргинин во активното место на ензимот со водородна врска помеѓу гванидиниум групата и Glu227. Ова ја ориентира гванидиниум групата за нуклеофилен напад од страна на хидроксидниот јон што го поврзува металот со мост за да формира тетраедарски меѓупроизвод. Јоните на манган ја стабилизираат хидроксилната група во тетраедарскиот меѓупроизвод, како и на sp3 електронскиот пар на NH2 групата додека се формира тетраедарскиот меѓупроизвод. [7]

Аргиназата покажува многу тесна специфичност за супстратот L-аргинин.[8] Модифицирањето на структурата и/или стереохемијата на супстратот значително ја намалува каталитичката активност. Оваа специфичност е резултат на големиот број на водородни врски помеѓу супстратот и ензимот; директните или водородните врски со посредство на вода ги заситуваат и четирите акцепторни позиции на алфа карбоксилатната група и сите три донорски позиции на алфа амино групата.[9] N-хидрокси-L-аргинин (NOHA), меѓупроизвод на биосинтезата на NO, е умерен инхибитор на аргиназата. Кристалната структура на неговиот комплекс со ензимот открива дека го поместува хидроксидниот јон што го премостува металот и го премостува бинуклеарниот кластер на манган.[8]

2(S)-амино-6-боронохексонска киселина (ABH)[10] е аналог на L-аргинин кој се врзува како тетраедарски боронатен анјон, што го имитира тетраедарскиот меѓупроизвод формиран при катализа; ABH е моќен инхибитор на човечката аргиназа I.[9][11]

Улога во сексуалниот одговор

[уреди | уреди извор]

Аргиназата II е коекспресирана со азотен оксид (NO) синтаза во мазното мускулно ткиво, како што е мускулот во гениталиите и кај мажите и кај жените. Контракцијата и релаксацијата на овие мускули се регулирани од азотен оксид (NO) генериран од NO синтазата, што предизвикува брза релаксација на мазното мускулно ткиво и го олеснува зголемувањето на ткивото неопходно за нормален сексуален одговор. Меѓутоа, бидејќи NO синтазата и аргиназата се натпреваруваат за истиот супстрат (L-аргинин), прекумерно експресираната аргиназа може да влијае на активноста на NO синтазата и релаксацијата на мазните мускули зависна од NO со намалување на супстратниот фонд на L-аргинин што инаку би бил достапен за NO синтазата. Спротивно на тоа, инхибирањето на аргиназата со ABH или други инхибитори на борна киселина ќе ги одржи нормалните клеточни нивоа на аргинин, со што ќе се овозможи нормална мускулна релаксација и сексуален одговор.[12]

Аргиназата е контролен фактор и во машката еректилна функција и во женската сексуална возбуда, и затоа е потенцијална цел за третман на сексуална дисфункција кај двата пола.[13] Дополнително, дополнувањето на исхраната со дополнителен L-аргинин ќе го намали количеството на конкуренција помеѓу аргиназата и NO синтазата со обезбедување дополнителен супстрат за секој ензим.[14] Аргиназата, исто така, ги регулира NO-зависните процеси во имунолошкиот одговор.[15]

Патологија

[уреди | уреди извор]

Недостатокот на аргиназа обично се однесува на намалена функција на аргиназа I, изоформа на аргиназата во црниот дроб. Овој недостаток најчесто се нарекува хипераргининемија или аргинемија. Нарушувањето е наследно и автосомно рецесивно. Се карактеризира со намалена активност на аргиназа во хепаталните клетки. Се смета за најретко наследена болест во уреагенезата. Недостатокот на аргиназа, за разлика од другите нарушувања на циклусот на уреа, не ја спречува целосно уреагенезата. Предложена причина за продолжување на функцијата на аргиназа е зголемената активност на аргиназа II во бубрезите кај лица со недостаток на аргиназа I. Истражувачите веруваат дека акумулацијата на аргинин предизвикува зголемена експресија на аргиназа II. Ензимите во бубрегот потоа ќе ја катализираат уреагенезата, компензирајќи донекаде за намалување на активноста на аргиназа I во црниот дроб. Поради овој алтернативен метод за отстранување на вишокот аргинин и амонијак од крвотокот, лицата со недостаток на аргиназа имаат тенденција да имаат подолг животен век од оние кои имаат други дефекти на циклусот на уреа.[16]

Симптомите на нарушувањето вклучуваат невролошки оштетувања, деменција, забавување на растот и хиперамонемија. Иако некои симптоми на болеста можат да се контролираат преку ограничувања во исхраната и развој на фармацевтски производи, во моментов не постои лек или целосно ефикасна терапија. [16]

Наводи

[уреди | уреди извор]
  1. ↑ Di Costanzo L, Pique ME, Christianson DW (May 2007). „Crystal structure of human arginase I complexed with thiosemicarbazide reveals an unusual thiocarbonyl mu-sulfide ligand in the binuclear manganese cluster“. J. Am. Chem. Soc. 129 (20): 6388–9. Bibcode:2007JAChS.129.6388D. doi:10.1021/ja071567j. PMC 2593847. PMID 17469833.
  2. ↑ „Arginine metabolism: nitric oxide and beyond“. The Biochemical Journal. 336. ( Pt 1) (Pt 1): 1–17. November 1998. doi:10.1042/bj3360001. PMC 1219836. PMID 9806879.
  3. ↑ „Evolution of the arginase fold and functional diversity“. Cell. Mol. Life Sci. 65 (13): 2039–55. July 2008. doi:10.1007/s00018-008-7554-z. PMC 2653620. PMID 18360740.
  4. 1 2 „Expression, purification, assay, and crystal structure of perdeuterated human arginase I“. Archives of Biochemistry and Biophysics. 465 (1): 82–9. September 2007. doi:10.1016/j.abb.2007.04.036. PMC 2018606. PMID 17562323.
  5. ↑ Morris SM (2002). „Regulation of enzymes of the urea cycle and arginine metabolism“. Annual Review of Nutrition. 22 (1): 87–105. doi:10.1146/annurev.nutr.22.110801.140547. PMID 12055339.
  6. ↑ „Structure of a unique binuclear manganese cluster in arginase“. Nature. 383 (6600): 554–557. 1996. Bibcode:1996Natur.383..554K. doi:10.1038/383554a0. PMID 8849731.
  7. ↑ „Arginase: Structure, Mechanism, and Physiological Role in Male and Female Sexual Arousal“. Accounts of Chemical Research. 38 (3): 191–201. 2005. doi:10.1021/ar040183k. PMID 15766238.
  8. 1 2 „Rat liver arginase: kinetic mechanism, alternate substrates, and inhibitors“. Archives of Biochemistry and Biophysics. 312 (1): 31–7. July 1994. doi:10.1006/abbi.1994.1276. PMID 8031143.
  9. 1 2 „Arginase-boronic acid complex highlights a physiological role in erectile function“. Nature Structural Biology. 6 (11): 1043–7. November 1999. doi:10.1038/14929. PMID 10542097.
  10. ↑ „Inhibition of Mn2+2-Arginase by Borate Leads to the Design of a Transition State Analogue Inhibitor, 2( S )-Amino-6-boronohexanoic Acid“. Journal of the American Chemical Society. 119 (34): 8107–8108. 1997. Bibcode:1997JAChS.119.8107B. doi:10.1021/ja971312d.
  11. ↑ „Crystal structure of human arginase I at 1.29-Å resolution and exploration of inhibition in the immune response“. Proceedings of the National Academy of Sciences. 102 (37): 13058–13063. 2005. Bibcode:2005PNAS..10213058D. doi:10.1073/pnas.0504027102.
  12. ↑ „Human arginase II: crystal structure and physiological role in male and female sexual arousal“. Biochemistry. 42 (28): 8445–51. July 2003. doi:10.1021/bi034340j. PMID 12859189.
  13. ↑ „Arginase: Structure, Mechanism, and Physiological Role in Male and Female Sexual Arousal“. Accounts of Chemical Research. 38 (3): 191–201. 2005. doi:10.1021/ar040183k. PMID 15766238.
  14. ↑ „Effects of long-term oral administration of L-arginine on the rat erectile response“. The Journal of Urology. 158 (3 Pt 1): 942–7. September 1997. doi:10.1016/S0022-5347(01)64368-4. PMID 9258123.
  15. ↑ „Crystal structure of human arginase I at 1.29-Å resolution and exploration of inhibition in the immune response“. Proceedings of the National Academy of Sciences. 102 (37): 13058–13063. 2005. Bibcode:2005PNAS..10213058D. doi:10.1073/pnas.0504027102.
  16. 1 2 „Mouse model for human arginase deficiency“. Molecular and Cellular Biology. 22 (13): 4491–8. July 2002. doi:10.1128/MCB.22.13.4491-4498.2002. PMC 133904. PMID 12052859.

Надворешни врски

[уреди | уреди извор]
Преземено од „https://mk.wikipedia.org/w/index.php?title=Аргиназа&oldid=5469226“